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1、 ApoptosisandDiseases Somethingold somethingnew 刘恭平liugp111 华中科技大学同济医学院基础医学院病理生理系 秀丽隐杆线虫asamodel 一种高度可调控的 主动的细胞死亡过程 其特征 细胞皱缩和核固缩 程序化 内在 级联事件 ATP 基因表达 形态上与坏死的区别 ApoptosisorProgrammedCellDeath Whatisthedifferenceofprogrammedcelldeathandnecrosis 膜起泡 凋亡形态学特征 凋亡细胞的电镜观察 凋亡与坏死的比较 凋亡细胞DNA链断裂示意图 Apoptosisand
2、Necrosis Whyshouldacellcommitsuicide 尾巴消失 神经元间特有连接 手指形成 Whyshouldacellcommitsuicide 感染病毒的细胞 Killedbycytotoxiclymphocytesbyinducingapoptosis 免疫系统的细胞 DNA损害的细胞 p53 Killedtopreventthemfromattackingourselves 癌细胞 chemotherapytoinduceapoptosis 凋亡意义 确保正常发育生长 清除多余的细胞 维持内环境稳定 清除受损 突变 衰老的细胞 积极防御功能 对病毒感染细胞阻止复制
3、Whatmakesacelldecidetocommitsuicide 平衡 生长信号 死亡信号 生长因子EstrogenIL 2 FasL 自由基TNF 谷氨酸 细胞凋亡过程 凋亡诱导因素 受体 cAMPCa 神经酰胺 死亡信号转导 凋亡相关基因激活 巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞 死亡受体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路核受体介导的凋亡通路 凋亡通路 death inducingsignalingcomplex Fas associatingproteinwithdeathdomain 凋亡通路 死亡受体分子活化 死亡诱导信号复合体 caspase活化 Cytc Apaf dATP 凋亡复合体
4、 Apaf procaspase 9 凋亡过程中细胞器和分子之间的交叉对话 caspases激活2 endonuclease激活 DNAladder 细胞结构的全面解体 细胞凋亡的执行 Caspases作用 Focaladhesionkinase p21 activatedkinase2 Ste20 relatedkinase 启动型caspases 2 8 9 10效应型Caspases3 6 7 Table1 Caspase敲除的小鼠表型Caspase 1Viable impairedprocessingofIL 1 resistanttoendotoxicshock Caspase 2V
5、iable excessnumbersoffemalegermcells oocytesresistanttochemotherapeuticdrugs BlymphoblastsresistanttogranzymeB accelerateddeathoffacialneuronsduringdevelopmentandofsympatheticneuronsdeprivedofNGF Caspase 3Lethalityat3 5weeksofage defectiveneuronalapoptosis Tcellsresistanttoantigen induceddeath abnor
6、malapoptoticmorphologyindyingcells Caspase 8LethalityaroundE12 5 hyperemiaandabnormalheartmuscledevelopment MEFsresistanttoTNF FasandDR3butsensitivetoUVirradiation etoposide staurosporine serumdeprivation Caspase 9Perinatallethal impairedneuronalapoptosis EScells MEFsandthymocytesgenerallyresistantt
7、ointrinsicdeathstimulisuchasDNAdamage thoughresistancedependsoncelltype Caspase 11Viable impairedprocessingofcaspase 1 IL 1 resistanttoendotoxicshock Caspase 12Viable embryonicfibroblastsareresistanttoERstress Endonuclease作用 180 200bp Zn2 Ca2 Mg2 Endonuclease 凋亡细胞的摄取磷脂酰丝氨酸 PS 受体 PSR 的作用 1 Bcl 2famil
8、y 抑制凋亡 Bcl 2 Bcelllymphoma leukemia Bcl XL促凋亡 Bax Bad 细胞凋亡的调控机制 3 Others Apaf 1 apoptosisactivatingfactor 1 p53 cytochromeC IAPs etc 2 凋亡抑制蛋白 IAPs 一组具有抑制凋亡作用的蛋白质 P53野生型诱导凋亡 促凋亡机制 P53通过与Bcl 2基因相互作用 下调Bcl 2的表达 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达 线粒体和死亡受体介导 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白 Bax NOXA PUMA 表达 并触发细胞色素C释放和caspase活化 P53诱导死亡受体F
9、as表达 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上 C myc Bcl x C myc 生长因子 诱导增殖生长因子 诱导凋亡 Bcl x 翻译 Bcl XL抑制凋亡Bcl XS促进凋亡 双向调控基因 细胞凋亡异常和疾病 Growth Apoptosis BalanceofGrowthandApoptosis 自身免疫性疾病 肿瘤 病毒感染等 增殖 凋亡 细胞凋亡不足 1 肿瘤肿瘤发病机制 刺激细胞增殖抑制细胞凋亡细胞存活 死亡 Cancercell howtoescapeapoptosis Cancer 逃避凋亡机制 子宫颈癌 HPVinfection producesaprotein E6 tha
10、tbindsandinactivatesthep53 淋巴瘤 Epstein BarrVirus EBV producesaproteinsimilartoBcl 2B细胞淋巴瘤 expresshighlevelsofBcl 2黑色素瘤 inhibittheexpressionofApaf 1肺和结肠癌 secrete decoy moleculethatbindstoFasL其它 expressFasLandkillcytotoxicTcells CTL 2 自身免疫疾病 胸腺对T细胞正负选择障碍正选择 与非已抗原 MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活 进入外周T细胞库负选择 与自身抗
11、原 MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞被凋亡清除 Tcell MHC 2 自身免疫性疾病当负选择下调 胸腺疾病 Tcells存活并异常增殖 从而攻击自身组织 导致自身免疫性疾病的发生 自身免疫性疾病发病机制 Disruptedapoptosisofself reactivecell FasL点突变 Fas插入突变 FasL结构异常 Fas蛋白 针对自身成分产生免疫应答的Tcells逃避负选择 Autoimmunediseases Autoimmunelymphoproliferativesyndrome rare 淋巴结病 脾肿大 通常良性 自身抗体 红细胞 溶血性贫血 自身免疫性嗜中性白血球
12、减少症 免疫性血小板减少性紫癜淋巴瘤 自身免疫性淋巴组织增生综合症AutoimmunelymphoproliferativesyndromeALPS 类风湿性关节炎 滑膜组织过度增生 Patients 肿胀 疼痛 关节强直 发红 韧带 骨 软骨破坏 关节变形 滑膜细胞凋亡减少 增殖增加 IL 1 TGF 1FasBcl 2 Bcl XLT cells对凋亡的耐受 AIDS 神经退行性疾病 心肌缺血 再灌注损伤 凋亡过度与疾病 1 AcquiredImmuneDeficiencySyndrome AIDS HIVinfectionFasCD4lymphocytegp120糖蛋白 受体感染CD4c
13、ell融合形成合胞体产生tat蛋白 增强Fas表达 分泌TNFCD4 T lymphocyte凋亡AIDS CD4 T lymphocyte CD4 T lymphocyte 1 10000infected 2 心血管疾病 缺血 再灌注损伤诱导细胞死亡凋亡坏死早期晚期梗死边缘区域梗死中心区轻度缺血严重缺血慢性急性 可能机制 缺血 再灌注损伤诱导心肌细胞凋亡 1 氧化应激 2 钙超载 3 p53激活 4 Fas TNF过度表达 老年性痴呆 帕金森氏病 亨廷顿氏病 多发性硬化凋亡诱导因子 B淀粉样蛋白 钙超载 氧化应激 神经元生长因子不足等神经元凋亡 3 神经退行性疾病 凋亡过度和不足共存的疾病
14、细胞凋亡不足与过度并存 氧化型LDL血小板激活Ag 高血压内皮细胞凋亡过度平滑肌凋亡不足动脉粥样硬化 疾病机制凋亡 心衰 缺血 炎症等 AIDS HIVinfectionofT4cell AD PD 癌症 P53 Bcl 2 自身免疫性疾病 AutoreactiveTcellsorBcells 动脉粥样硬化 内皮细胞 平滑肌细胞 凋亡与疾病 缺血 炎症等 GeneAffecteddiseaseTumornecrosisfactorFamilialperiodicfeversyndromereceptor1 TNF R1 Fas CD95 Apo 1 Autoimmunelymphoprolif
15、erativesyndrometypeI ALPSI malignantlymphoma bladdercancerFasligandSystemiclupuserythematodes onlyonecaseidentified PerforinFamilialhemophagocyticlymphohistiocytosis FHL Caspase10AutoimmunelymphoproliferativesyndrometypeII ALPSII bcl 10Non Hodgkin slymphomap53VariousmalignantneoplasmsBaxColoncancer
16、hematopoeticmalignanciesbcl 2Non Hodgkin slymphomac IAP2Low gradeMALTlymphomaNAIP1Spinalmuscularatrophy ApoptosisGenesmutatedinDiseases Treatment 抗癌药物 诱导凋亡 DNA损坏药物 e g 顺氯氨铂 抗代谢药 e g 甲氨喋呤 有丝分裂抑制药物 e g 长春新碱 核苷酸类似物 e g 克拉屈滨 拓扑异构酶抑制药物 e g 依托泊苷 细胞凋亡 科普诗 似秋叶的凋零 告别生命之辉煌 那难以计数的攻击 诱导 轻启着道道程序 逼细胞步步走向生命的末端 啊 活性氧处处肆虐 钙波涛惊石裂岸 线粒体把生命之光一点一点拧淡 危难中的细胞啊 你沉稳不乱 DNA片片切割 化云梯直通天堂 细胞体分团相聚 把生命的凝重浓集在小体上 分别了朝夕相处的伙伴 再见了快乐美好的时光 这一切的一切又融入临近的胞体 腾出的空间再写生命的篇章 Thankyou
