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1、1 雷帕霉素 Rapamycin 简介及国产雷帕霉素II期临床研究 张玉海 2 雷帕霉素简介 3 雷帕霉素的发现 雷帕霉素 RPM 在1975年作为抗真菌抗生素由VezinaC等首先报道 是从加拿大RapaNui岛上土样中分离出的一株吸水链霉菌 Streptomycinhygroscopicus 产生的31元环的大环内脂类抗生素 具有极强的抗真菌活性 随后又报道RPM具有抗肿瘤活性 10年后发现了FK 506的免疫抑制特性 由于RPM与FK 506结构相似 同属于大环内酯类抗生素 才发现其免疫抑制特性 4 雷帕霉素的免疫活性 RPM对大鼠的免疫应答有很强的抑制作用 以后各国学者对RPM的免疫抑
2、制活性 毒理学 药代动力学 作用机制和临床等进行了更加广泛的研究 直到1999年9月由美国AHP公司研制的Sirolimus作为人类器官移植的免疫抑制剂被FDA批准正式上市 5 雷帕霉素的免疫活性 两种药物结构相似 在发挥免疫作用前 都必须在细胞内与FK结合蛋白 FKBP 12 形成免疫抑制复合物 其结合部位相同 6 雷帕霉素的作用方式 FK 506 FKBP12复合物依钙离子依赖性的方式与神经蛋白结合 抑制其磷酸酯酶的活性 影响淋巴因子合成 RPM FKBP12复合物干扰钙离子依赖性通道 抑制淋巴因子调节细胞的激活 RPM对CD28信号传导通路的抑制作用是独特的 7 雷帕霉素的作用方式 CS
3、A FK 506抑制活化早期的淋巴细胞G0 G1期的转化 RPM抑制细胞增殖期T淋巴细胞G1 S期的转化 8 雷帕霉素的作用方式 CSA对抑制LPS诱导的B细胞增殖作用很小RPM具有抑制LPS诱导的B细胞增殖作用因此 RPM CSA联合应用可在不同细胞周期 不同信息传导通路上阻断淋巴细胞的活化和增殖 以增强免疫抑制作用 9 RPM的特点 抗单独用作基础免疫抑制剂无肾毒性 真菌作用 预防慢性排斥反应的作用 在于其抑制血管平滑肌的增生和移行 减轻慢性排斥反应 10 RPM的特点 具有抗肿瘤活性作用 常规应用免疫抑制剂的器官移植患者 癌症发生危险比普通人群高 术后20年癌症发生率约为35 40 开始
4、寻找有抗癌作用的免疫抑制药十分必要 RPM通过抑制内皮细胞对血管内皮生长因子刺激的反应 减少其生成 抑制肿瘤血管生成 实验证明 RPM可以抑制小鼠肝转移瘤生长 RPM可以抑制小鼠肿瘤生长 术后癌症发生率低于应用CSA的患者 11 国产雷帕霉素II期临床研究 12 研制单位 华北制药集团参加临床研究单位 首都医科大学附属友谊医院泌尿科解放军总医院泌尿外科西安交通大学第一医院肾移植科华中科技大学同济医学院同济医院第三军医大学新桥医院泌尿外科 13 材料和方法 研究设计 总体研究设计为随机开放 与硫唑嘌呤平行对照的多中心临床研究 研究对象 凡ABO血型相配的首次肾移植成年患者 性别和原发病不限 年龄
5、18 60岁 已签署知情同意书并依从性好的自愿受试者 14 治疗方案 实验组 RPM CSA PRED每天推荐的维持剂量为1 2mg 首次应给予维持剂量三倍的负荷量 调整剂量并维持RPM全血谷浓度在5 15ng ml 对照组 AZA CSA PRED硫唑嘌呤剂量为1 2mg kg 日 一次服用 实验期间剂量最低不得低于50mg 日 15 结果 16 入选病例人口学和基线统计资料 1 符合入组标准的患者172例 按随机号纳入RPM和AZA组各86例 资料表明 接受肾移植患者移植前原发疾病均以慢性肾小球肾炎为主 其年龄 性别 身高和体重无显著性差异 供者年龄 性别 供肾的热缺血时间和冷缺血时间及术
6、前PRA检测也均无显著性差异 术前HLA检测RPM组平均错配数多于AZA组 p 0 025 DR位点错配数无显著性差异 p 0 268 17 入选病例人口学和基线统计资料 2 两组术后1 24周平均CsA全血谷浓度分别为267 70 91 00和261 66 76 15ng ml P 0 05 无显著性差异 两组术后皮质激素用量也均无显著性差异 第一周平均剂量分别为30 6土7 7和30 5土7 0ng 日 P 0 958 第12周平均剂量分别为14 3土6 0和14 4土4 9ng 日 P 0 932 第24周平均剂量分别为12 1土4 1和12 6土4 0ng 日 P 0 417 18 1
7、9 20 疗效及安全性评价 1 急性排斥反应统计学分析结果表明 两组肾移植患者术后抗急性排斥反应具有显著性差异 RPM组明显优于AZA组 21 22 疗效及安全性评价 2 肾功能恢复情况 p 0 001 23 疗效及安全性评价 3 移植物和患者存活率术后6个月 两组患者的移植物存活率和患者存活率均无显著性差异 24 疗效及安全性评价 4 血压 肾移植术后两组患者血压略有下降且一直维持在平稳水平 两组术后1 24周血压值比较均无显著差异 24周时两组患者血压平均值分别为134 53 83 47 17 31 9 97和134 04 84 44 16 69 9 99mmHg p 0 854 25 疗
8、效及安全性评价 5 实验室检查 1 血常规及尿常规检查 两组患者的血红蛋白 白细胞 血小板 尿量和尿蛋白没有显著性异 肝功能检查发现 RPM组和AZA组的转氨酶均比术前略有增加 但其均值都仍在正常值范围之内 碱性磷酸酶和血糖均在正常范围 两组并无显著性差异 26 疗效及安全性评价 5 实验室检查 2 胆固醇和甘油三酯在术后3个月和6个月时与术前相比 均有显著性增高 且RPM组较AZA组使患者血中的胆固醇和甘油三酯升高的更加明显 P 0 05 AZA组的尿酸和胆红素均值在六个月均明显增高 且与RPM组相比统计学上有显著性差异 P 0 05 27 不良事件 1 临床不良事件在0 6个月临床研究中
9、两组所有临床不良事件的发生率无显著性差异两组中较为主要的临床不良事件为高血压 痤疮 多毛症 震颤等 28 不良事件 2 实验室不良事件两组总的实验室不良事件发生率无明显差异 不良事件发生率分别为77 9 67例148例次 和79 1 68例172例次 p 0 853 AZA组主要实验室不良事件除了肝功能异常和高脂血症外还有WBC减少 18 6 胆红素血症 18 6 和高尿酸血症 19 8 此三项实验室不良事件的发生率显著高于RPM组 p值分别为0 01 0 001和0 001 29 不良事件 3 感染和恶性肿瘤发生情况两组感染发生率统计学上无显著性差异 p 0 203 两组中均未发现肿瘤患者
10、30 退组及死亡原因 RPM组各种原因退组12例AZA组各种原因退组4例在3例死亡病例中RPM组1例死于移植肾破裂AZA组2例分别因脑出血和双侧肺感染 休克而死亡3例死亡均与研究药物无关 31 结论 1 RPM是一种强有效的新型免疫抑制剂 2mg d为安全的维持剂量 在小于2mg d的情况下同样可取得较好的免疫抑制效果 经6个月的临床试验 患者和移植物存活情况良好 RPM和CSA Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA AZA Pred相比 可以更有效地预防术后急性排斥反应的发生 两组预防术后急性排斥反应发生率在统计学上有显著性差异 RPM与CSA Pred联合应用于同种异体肾移植较CSA
11、AZA Pred相比 更有利于术后移植肾功能的恢复 32 结论 2 RPM CSA Pred联合应用24周 血红蛋白 白细胞 血小板 尿量 尿蛋白 血糖 转胺酶等方面均处于正常范围 RPM CSA Pred联合应用24周 对血中胆固醇和甘油三酯的浓度增高有一定影响 必要时适当减少RPM的用量可避免其发生 RPM CSA Pred联合应用24周 部分患者出现多毛 痤疮 震颤等 其发生不能除外CSA的作用 但患者的耐受性均较好 从本组病例中可以看到 RPM口服吸收稳定 根据我国与国外人种的差异 用量适当减少 RPM全血谷浓度控制在0 3月 5 10ng ml 4 6月 3 8ng ml时 既能收到满意的免疫抑制效果 且毒副作用较少 尤其是对避免感染并发症的发生可起到很好的效果 33 谢谢 个人观点供参考 欢迎讨论
