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1、曲妥珠单抗在晚期乳腺癌的应用 材料编号 2015 10 Herceptin ACE 2013 10 声明 本幻灯片仅以学术交流为目的 内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症 处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书 曲妥珠单抗在中国的乳腺癌适应症为 HER2过度表达的转移性乳腺癌 作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌 与紫杉醇或者多西他赛联合 用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者 乳腺癌辅助治疗 单药适用于接受了手术 含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗 如果适用 后的HER2过度表达乳腺癌的辅助治疗 T DM1在中国尚未上市帕妥珠单抗在中国尚未上市 仅供医学 药学专业人士参
2、考2015 10 Herceptin ACE 2013 10 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF1
3、04900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 H0649g 曲妥珠单抗单药2 3线治疗 曲妥珠单抗单药治疗HER2过表达的MBC N 222 1或多个化疗方案治疗后复发的MBC3 2 HER2过表达可评估疾病体力状态良好 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 研究终点 主要研究终点 ORR次要研究终点 反应持续时间 第一次有效到疾病进展TTP至治疗失败时间 TTF 从入组到进展 死亡 治疗中断 开始新的抗肿瘤治疗 H0649g 中位随访12 8m ORR CobleighMA etal JClinOncol1999 17 263
4、9 2648 IHC3 亚组的总缓解率IHC2 亚组 18 vs 6 P 0 06 H0649g 中位随访12 8m TTP TTF OS 1 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 2 SmithIE AnticancerDrugs 2001Dec 12Suppl4 S3 10 时间 月 中位TTP 3 1个月中位TTF 2 4个月治疗有反应人群中位TTF 11个月中位反应持续时间 9 1个月 ITT人群中位OS13个月IHC3 中位OS达16 4个月2 H0649g 曲妥珠单抗单药治疗 CobleighMA etal JClinOncol19
5、99 17 2639 2648 H0649g 曲妥珠单抗单药治疗 CobleighMA etal JClinOncol1999 17 2639 2648 H0649g 小结 在关键性多中心 开放性的曲妥珠单抗单药二 三线治疗的II期临床研究中 入组了222名HER2阳性MBC患者曲妥珠单抗的起始剂量为4mg kg 之后2mg kg 每周一次 直至PD在已经接受过其他治疗的患者中总疗效仍达15 缓解者中位TTF11个月 这些患者既往化疗TTF5 4个月研究还显示 HER2表达越高疗效越显著 ORR达到18 中位生存期16 4个月 CobleighMA etal JClinOncol1999 17
6、 2639 2648 SmithIE AnticancerDrugs 2001Dec 12Suppl4 S3 10 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗
7、 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 H0648g 曲妥珠单抗 CT 研究设计与入组 CT 化疗 H 曲妥珠单抗 AC 阿霉素 环磷酰胺 P 紫杉醇 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗 曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2过表达的转移性乳腺癌既往未接受针对MBC的化疗HER2表达3 2 可评估病灶体力状态良好 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 辅助未用蒽环类 阿霉素60mg m2或表阿霉素75mg m
8、2和环磷酰胺600mg m2既往接受过蒽环类辅助治疗 紫杉醇175mg m2 研究终点 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001 344 783 792 主要研究终点 疾病进展时间 TTP 次要研究终点 缓解率 缓解持续时间 治疗失败时间以及截止到1999年10月的生存时间 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗 基线特征 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 增加曲妥珠单抗显著提高疗效 生存结果 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗显著延长PFS Sl
9、amonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合A EC显著延长PFS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合紫杉醇显著延长PFS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 联合曲妥珠单抗后显著改善缓解率和缓解时间 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合化疗显著延长OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792
10、H0648g 曲妥珠单抗联合A EC OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗联合紫杉醇 OS SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 OS IHC3 亚组 SmithIE AnticancerDrugs2001 12 Suppl4 S3 S10 安全性分析 SlamonDJ etal NEnglJMed 2001 344 783 792 各亚组中超过10 患者出现过的不良反应事件 H0648g 小结 临床前资料表明曲妥珠单抗能提高紫杉醇的抗肿瘤活性一
11、线曲妥珠单抗联合治疗结果显示联合曲妥珠单抗比单独化疗获得更显著疗效 总缓解率由32 增加到50 整体中位生存期由20 3月延长至25 1月1998年曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性MBC的二线或三线治疗方案及其与紫杉醇联合应用的一线方案首先在美国被批准 随后陆续有72个国家接受了上述用药方案 SlamonDJ etal NEnglJMed2001 344 783 792 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOnco
12、logy 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMINE 曲妥珠单抗 卡培他滨 GBG26 曲妥珠单抗 拉帕替尼 EGF104900 曲妥珠单抗 长春瑞滨 依维莫司 BOLERO 3 M77001 多西他赛 曲妥珠单抗的II期临床研究研究设计 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 研究终点 主要总缓解率 ORR 次要安全性疾病进展时间 TTP 治疗失败时
13、间 TTF 缓解时间 DR 1年生存率总生存 OS MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 主要入组标准 HER2阳性 IHC3 和 或FISH MBCIHC2 起初是允许的 1999 7 2000 8 女性18 70岁ECOGPS 2预计生存时间至少12周LVEF 50 至少一个可测量病灶骨髓 肝肾功能在正常范围无化疗治疗MBC无紫杉类治疗或抗HER治疗 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 基线特征 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 8
14、例患者IHC2 FISH 1例患者IHC0 1 FISH未知 多西他赛单药组 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著提高ORR MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 ITT人群 影像学得到独立评估 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛的ORR显著获益见于所有亚组 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长PFS RocheDataonfile ITT人群 截止到12个月 M77001 曲妥珠单抗联合多西他赛显著延长OS MartyM etal JClinOncol200
15、5 23 4265 4274 M77001亚组分析 更早联合曲妥珠单抗可使患者生存获益更多 MartyM etal JClinOncol 2005Jul1 23 19 4265 74 M77001 TTP 缓解持续时间 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 3 4级非血液毒性 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 3 4级血液毒性 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 M77001 心脏安全性总结 入组时LVEF 50 LVEF下降 15 的
16、发生比例 研究组17 vs 对照组8 联合治疗组出现2例症状性的充血性心功能衰竭结果也显示治疗之前进行心功能评估和治疗中进行心功能监测的意义 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 LVEF 左室射血分数 M77001 小结 曲妥珠单抗联合多西他赛一线治疗HER2阳性MBC患者优于多西他赛单药显著延长OS显著提高ORR 缓解持续时间 TTP TTF治疗前心功能评估和治疗中进行心功能监测有效降低心脏事件发生率 MartyM etal JClinOncol2005 23 4265 4274 目录 晚期注册研究H0649g 曲妥珠单抗单药 二线 H0648g 曲妥珠单抗 紫杉醇 一线 晚期一线的方案曲妥珠单抗 多西他赛 M77001 曲妥珠单抗 多西他赛 卡铂 BCIRG007 曲妥珠单抗 紫杉醇 卡铂 USOncology 曲妥珠单抗 长春瑞滨 HERNATA 曲妥珠单抗 多西他赛 卡培他滨 CHAT 曲妥珠单抗 帕妥珠单抗 多西他赛 CLEOPATRA 曲妥珠单抗 阿那曲唑 TanDEM 曲妥珠单抗进展后的跨线治疗保留曲妥珠单抗换化疗药 HERMI
