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1、 多模式镇痛新理念 NSAIDs与区域性镇痛技术之重要 今日主题 多模式镇痛新理念多模式镇痛更有效安全多模式镇痛中之NSAIDsNSAIDs是多模式镇痛中的重要药物多模式镇痛中之区域镇痛技术区域镇痛技术是多模式镇痛的基石 多模式镇痛新理念多模式镇痛更有效安全 什么是疼痛 国际疼痛研究会 IASP 对疼痛的定义是 疼痛是一种令人不愉快的感觉和情绪上的感受 伴随着现有的或潜在的组织损伤 由组织损伤所致的不愉快情绪感受 正常疼痛感受曲线 手术创伤 刺激强度 异常性疼痛 allodynia 刺激导致的疼痛强度 疼痛反应的敏感性增强 刺激导致的疼痛强度 正常疼痛反应 痛觉敏化 0 9 9 2 1 Sam
2、adTA etal Nature 2001 410 6827 471 52 GottschalkAetal RegAnesthPainMed 2006 31 1 6 13 10 6 8 4 2 0 手术创伤引发痛觉敏化 使正常疼痛曲线左移 痛觉超敏 hyperalgesthesia 疼痛强度 炎性通路激活是产生痛觉超敏 异常性疼痛的基础 1 SamadTA etal Nature 2001 410 6827 471 52 GottschalkAetal RegAnesthPainMed 2006 31 1 6 13 各种镇痛措施目的是抑制痛觉超敏 提高痛阈 正常疼痛感受曲线 刺激强度 异常性疼
3、痛 allodynia 刺激导致的疼痛强度 疼痛反应的敏感性增强 刺激导致的疼痛强度 正常疼痛反应 痛觉超敏 hyperalgesthesia 各种镇痛措施 9 2 0 9 5 5 10 8 6 4 2 0 痛觉敏化 抑制痛觉超敏 异常性疼痛是围术期控制疼痛的关键 疼痛强度 术后镇痛的目的 减轻疼痛 降低死亡率 尽早出院 帮助快速恢复 改善生活质量 改善术后临床转归 围手术期镇痛新理念 围手术期镇痛 手术后镇痛围手术期镇痛的目的是缓解手术造成的疼痛及其带来的不良反应 实质是防止外周及中枢敏化的发生预防性镇痛 PreventiveAnalgesia 采用持续的 多模式的 阻止痛敏感状态形成的预防
4、性镇痛 以求取得完全的 长时间的 覆盖整个围手术期的有效镇痛手段多模式镇痛 MultimodalAnalgesia 能减弱中枢神经系统疼痛信号的阿片类药和区域阻滞主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的非甾体类抗炎药 NSAIDs 同时可以有效抑制外周和中枢的痛觉敏化 联合使用不同作用机制的镇痛药物 或不同的镇痛措施 通过多种机制产生镇痛作用 以获得更好的镇痛效果 而使药物副作用减少到最低 现在更提倡多模式镇痛 目的减少阿片类药物的用量 减少其副作用提出1990年Dahl等医生在结直肠手术中硬膜外 Loc Opioid IVNSAIDs镇痛效果改善 病人康复加速此后 多模式镇痛得到发展 Dah
5、lJB etal BrJAnaesth 1990 64 4 518 520 KehletH DahlJB AnesthAnalg 1993 77 5 1048 1056 现代多模式镇痛的基石是 区域性镇痛技术 PCEA CPNB术中采用局部浸润 使用Loc 术后伤口使用局部麻醉药持续输注静脉小剂量利多卡因持续输注结合多种药物NSAIDs COX 2inhibitors其它药物对乙酰氨基酚 氯胺酮 右美沙芬 地塞米松 可乐定 右美托咪啶 腺苷 镁离子 Gabapentin Pregabalin Beta blockers 现在更提倡多模式镇痛 术前采取镇痛措施有效缓解术后疼痛 CurrentOp
6、inioninAnaesthesiology2006 19 551 55 术前 术中 术后 围手术期 为防止痛觉过敏的发生 应尽早进行术后镇痛 在术前采取镇痛措施以减缓术后痛的发生 即 超前镇痛 Anesthesiology2003 98 151 5 围手术期镇痛切实可行 术前 术中 术后 围手术期 有必要对术前 术中 术后均采取镇痛措施 抑制疼痛敏化的发生 即针对于整个围手术期的全程疼痛管理 中华实用外科杂志 2005 25 1 11 3 外周神经元 背角 脊根神经节 疼痛 NSAIDs抑制COX过量表达降低中枢敏化 传入 调制 外周伤害感受器 损伤 阿片类药物与阿片受体结合产生镇痛作用 N
7、SAIDs抑制COX过量表达降低外周敏化 多模式镇痛的理论基础 硬膜外阻滞或其它局部麻醉技术 药物联合镇痛的理论基础 阿片类药物仅阻断中枢痛觉传导 不能抑制外周炎症反应 NASIDs可抑制外周致痛的炎症因子 同时减少中枢COX 2表达上调以抑制中枢痛觉超敏 NSAIDs CNSDrug 2007 21 3 185 211 多种药物联合镇痛 AnesthAnalg 1993 77 1048 56 Digestion 1991 49 198 203 镇痛机制互补 具协同作用 增强镇痛效果 减少每种镇痛剂的剂量 可能减轻药物的不良反应 阿片类药物 NSAIDs对乙酰氨基酚神经阻滞剂 协同作用 Opi
8、oid 社会潜在成瘾性的担忧 临床医师恶心 呕吐呼吸抑制 病人不良反应 阿片类药物副作用日益引发关注 www painfoundation org Anesthesiology2004 101 212 27 ClinTechEquinePract 2007 6 126 134 多种镇痛方式联合镇痛 专家共识对多模式镇痛的推荐 阿片类药物是围手术期镇痛基础用药 多模式镇痛效果更优 AnesthAnalg2003 96 469 7 114例胃肠手术病人随机分为3组 局部浸润 术后镇痛泵组 多模式镇痛组 硬膜外镇痛组 静脉镇痛组 结果显示多模式镇痛组VAS评分更优 且各组严重不良反应发生率无显著差异
9、 多模式联合镇痛组 硬膜外镇痛组 静脉镇痛组 Anesthesiology2005 103 1296 1304 围手药物联合镇痛临床获益差别显著 4893名术后接受PCA镇痛患者 荟萃52个RCT研究 分4组 对照组 安慰剂 吗啡组 扑热息痛 吗啡组 NSAIDs 吗啡组 选择性COX 2抑制剂 吗啡组 比较各组吗啡用量以及不良反应 恶心呕吐 嗜睡 出血 肾衰 的发生率 Fig 3 Visualanalogscale VAS scoreforpainintensityatrestat24h 0 10cm 急性疼痛管理组织 APS 的新概念 镇痛策略的制订麻醉科医师术毕前通知APS 选择镇痛方法
10、 开出相应医嘱 镇痛措施的执行PACU护士准备药物 设备 登记和标准化镇痛技术 镇痛措施的执行病人主管医师和护士接收病人 监测和评估镇痛 与APS联系 APS组成人员麻醉科医师 PACU和病房护理人员 也可吸收外科专业医师 APS的任务定期巡视镇痛病人 检查镇痛装置的运行或医嘱执行情况 评估治疗效果及副作用 处理相关问题 电子泵运行参数 VAS 运动评分 生命体征 病人主管感觉 术前病人情况镇痛方法药物手术类型伤口 镇痛泵运行参数镇痛期间生命指证术后镇痛运动评分 不良反应及处理病人的反馈意见远期痛的发生 疼痛管理中心 生成系列电子病历 电子化术后镇痛管理新理念 无线传送 多模式镇痛中之NSAI
11、DsNSAIDs是多模式镇痛中的重要药物 非甾体抗炎药 NSAIDs Non SteroidAnti InflammatoryDrugs 人类使用非甾体抗炎药 nonsteroidalanti inflammatorydrugs NSAIDs 已有100多年的历史 全球每天约有3千万人使用NSAIDs 仅美国每年就有7 10亿张NSAIDs处方 在国内 NSAIDs销量仅次于抗感染药 位居第二 NSAIDs致不良反应的发生率之高 同样不容忽视 在所有有关药物不良反应的报道中 NSAIDs占25 作用机制 现在使用的NSAIDs 花生四烯酸 环氧化酶COX PGG2 支气管收缩 血管扩张抗血小板
12、聚集 诱发炎症发热致痛收缩子宫 膜磷脂 PLA2 甾体抗炎药 非甾体抗炎药 X X PGH2 PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 血小板聚集收缩血管 TXA2合成酶 PGI2合成酶 血管内皮 血小板 脂氧酶 5 HPETE LTS 过敏 炎症支气管收缩 有关COX同功酶的传统认识 血栓素A2前列环素前列腺素E2 血小板 胃肠粘膜 肾 花生四烯酸 炎性前列腺素 促发炎症 传统NSAIDs 副作用 抗炎镇痛作用 生理保护功能 内毒素 细胞因子 有丝分裂原 抑制 抑制 激活 COX 1要素酶 COX 2诱导酶 昔布 高效抗炎镇痛 避免胃肠道不良反应 更新的COX同功酶理论 PainInflama
13、tion COX 1不仅参与生理过程 还参与病理过程 炎症 痛觉维持等 COX 2不仅参与病理过程 还参与体内多个器官 脑 肾脏 心脏等 的生理过程 COX 1参与关节炎疼痛过程 Physiol Res 2009 58 419 25 模型大鼠疼痛在第5天达到峰值 以后保持稳定状态 COX 2在第5天时mRNA和蛋白表达最高 COX 1mRNA和蛋白表达一直在增加 在31天达到峰值 提示COX 1和痛觉维持密切相关 鞘内注射SC 560 SCOX 1I 与NS 398 SCOX 2I COX 1与实验性关节疼痛痛觉维持密切相关 蛋白相对含量 mRNA相对含量 关于COX 2的新认知 生理情况下
14、COX 2在大脑 肾脏 心脏 输精管表达较多 COX 2具有促进胃肠道组织修复作用 基础实验及临床实践均证实 COX 2在这些器官的正常生理功能的维持必不可少 COX 2具备生理功能 AdaptedfromKurumbailetal 1996 COX 1 COX 2 亲水的 侧袋 N 端 N 端 疏水 通道 523位有结构较大的异亮氨酸 isoleucine 将亲水的 侧袋 封闭 523位有结构较小的缬氨酸 valine 让亲水的 侧袋 可以形成 在120位置的精氨酸 Arginine C 端活性片断 在120位置的精氨酸 Arginine 疏水 通道 C 端活性片断 COX 1和COX 2的
15、结构 COX 1 N 端 NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合 C 端活性片断 NSAID氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 通道 结合 COX 2 N 端 NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合 C 端活性片断 NSAID氟比洛芬 flurbiprofen 的苯基与疏水 通道 结合 传统NSAID的羧基端与COX 1和COX 2在120位的精氨酸结合 AdaptedfromKurumbailetal 1996 花生四烯酸 传统NSAID 花生四烯酸 COX 2 亲水的 侧袋 N 端 C 端活性片断 CSI亲水的磺胺基与 侧袋 内的513位精氨酸 90位组氨酸形成氢
16、键 CSI结构中的苯基与疏水的 通道 结合 花生四烯酸 在120位置的精氨酸 Arginine 磺胺端侧链与亲水 侧袋 紧密结合 AdaptedfromKurumbailetal 1996 特异性COX 2抑制剂 联合NSAIDs术后镇痛获益更明确 NSAIDs与阿片类药物联合镇痛 阿片节俭效应 阿片类药物不良反应显著减少 加强镇痛效果 术前使用NSAIDs围手术期获益明确 选择术前采取镇痛措施以进行术后预防镇痛患者3261名 随机分为5组 术前实施硬膜外麻醉组 局麻组 NMDA组 NSAID组和阿片组 评价指标包括术后最初24 48h患者的疼痛强度 镇痛药物总需求量以及给予首次补救镇痛药物的时间 结果显示 术前给予NSAIDs能减少镇痛药物使用量以及延迟麻醉性镇痛药物给予时间 AnesthAnalg2005 100 757 73 联合NSAIDs镇痛增强镇痛效果 Anesthesiology2005 103 1296 1304 荟萃52个RCT研究 纳入4893名术后接受PCA镇痛患者 以安慰剂 阿片为对照组 对乙酰基酚或传统NSAIDs与阿片联用为治疗组 观察各组VAS评分 联合N
