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1、1 第三章作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计 2 内容 简介PPAR 激动剂PPAR 激动剂PPAR 部分激动剂PPAR 拮抗剂PPAR 双重激动剂PPAR 激动剂PPAR 三重激动剂 4 过氧化物酶体增殖因子活化受体 PPARs 是由Issemann和Green在1990年发现的 过氧化物酶体增殖因子活化受体 PPARs 属于核受体超家族的成员 也是一类由配体激活的转录因子 该受体发现以后的短短几年间 科学家识别了该受体的三个亚型 分别为PPAR NR1C1 PPAR NR1C2 alsoknownasPPAR NUCI FAAR 和PPAR NR1C3 5 PPAR 存在于肝脏和
2、骨骼肌组织中 在这些组织中 PPAR 调节基因的表达 如脂肪的代谢和平衡 PPAR 广泛存在于各种组织中 但是其功能尚未明确 PPAR 主要存在于脂肪组织 体外实验表明 PPAR 在脂肪细胞分化过程中起着重要作用 这说明 PPAR 是脂肪储存 利用方面的一个重要成分 6 PPAR当被特定的小分子 如类固醇 类维生素A 脂肪酸等 激活以后 PPAR与类维生素A受体形成二聚物 该二聚物与某些基因上游的特异的一段DNA 亦称为过氧化物酶体增殖因子反应元件 peroxisomeproliferatorresponsiveelement PPRE 位于靶基因的调节区 结合 然后刺激了关于脂代谢和脂平衡的
3、基因转录 PPREs的作用是编码蛋白质 包括脂质和脂蛋白代谢 PPAR与类维生素A受体二聚物的激活与控制脂质 糖类和能量平衡的基因密切相关 所以 PPARs不适当的激活或者失活会导致疾病的发生 如 型糖尿病 心血管病 等 7 近十年来 PPARs介导各种代谢过程的能力已经使其成为药理学和遗传学研究的焦点 现在的药学研究目标是寻找PPAR的配体 以期发现新型高效低毒的抗糖尿病药物 现已发现的配体包括 PPAR 激动剂 抗动脉粥样硬化 抗脂异常 PPAR 激动剂 用于治疗 型糖尿病 PPAR 部分激动剂 抗糖尿病活性 副作用小 PPAR 拮抗剂 是研究PPAR 信号通路的工具 PPAR 双重激动剂
4、 能协同的改善糖脂代谢 PPAR 激动剂 可能对脂循环有作用 PPAR 三重激动剂 有抗糖尿病活性 8 二 PPAR 激动剂 天然PPAR 激动剂蝶芪 音齐 Pterostilbene 1 是PPAR 的激动剂 9 2 合成的PPAR 激动剂 2 1苯氧基烷酸类 贝特类 Fibrates 及其类似物近年来 贝特类药物 如氯贝丁酯 clofibrate 2 非诺贝特 fenofibrate 3 苯扎贝特 bezafibrate 4 Fig 1 是临床上广泛应用的影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物 Fig 1 贝特类药物 10 2 合成的PPAR 激动剂 11 2 合成的PPAR 激动剂 虽然贝特类药
5、物是PPAR配体 但是其亲和力很弱 需要微摩尔浓度才能激活PPAR PPAR亚型选择性很差 因此 需要大剂量使用 about300 1200mg day 才能起效 因此 需要研发更有效的具有亚型选择性的PPAR 激动剂 12 2 合成的PPAR 激动剂 据报道 具有手性中心的贝特类药物 5 Fig 2 的立体化学性质影响其药理活性 科学家合成了一些具有手性中心的无环贝特类似物 5 Fig 2 和成环贝特类似物 6 8 Fig 2 活性测试表明 成环后 化合物刚性增加 表现出抑制脂肪分解的活性 Fig 2 无环贝特类似物 5 和成环贝特类似物 6 8 13 2 合成的PPAR 激动剂 Glaxo
6、SmithKline 葛兰素史克 公司发现了一个PPAR 激动剂GW9578 9 也是苯氧基烷酸类似物 14 2 合成的PPAR 激动剂 Merck公司用1 3 二氧亚丙基linker链接酸性头部和亲脂性尾部 发现了2 3 二氢苯并呋喃 2 羧酸类化合物10 这是高效且具有亚型选择性的PPAR 激动剂 其EC501000倍 据推测 这类化合物的高选择性是由于2 3 二氢苯并呋喃环引起的构象限制产生的 15 2 合成的PPAR 激动剂 EliLilly 礼来 公司和Ligand公司发现了具有2 4 二氢 3H 1 2 4 三唑 3 酮 三唑酮 母核的PPAR 激动剂 其中活性最好的一个化合物是L
7、Y518674 11 其对PPAR 的EC50 42nM 且具有高度的亚型选择性 LY518674已经进入临床试验研究 16 2 合成的PPAR 激动剂 Meyer等人发现了K 111 12 BM17 0744 取代的烷基羧酸 是PPAR 激动剂 且没有PPAR 和PPAR 激动活性 17 2 合成的PPAR 激动剂 2 2 取代的苯丙酸衍生物 日本Kyorin公司选择了KRP 297 13 PPAR 双重激动剂 对 活性相当 作为先导化合物 开发选择性的PPAR 激动剂 该公司科学家预测 将噻唑烷二酮 thiazolidine 2 4 dione TZD 母核替换成其他的酸性官能团 如贝特类
8、药物中的羧基 可能会减少PPAR 的亲和力 有利于PPAR 的选择性 Fig 3 根据这一思想 他们发现了一个PPAR 激动剂 S 10 14 KCL1998001079 烷基苯丙酸衍生物 该化合物对PPAR 有选择性 Fig 3 S 10的发现 18 2 合成的PPAR 激动剂 Fig 4 S 10的构效关系 19 2 合成的PPAR 激动剂 2 3恶唑基 丝氨酸类化合物大多数合成PPAR 和 激动剂具有以下结构特征 极性头部 A 通过短链 B 和芳环 C 相连 芳环 C 又通过链 D 与疏水环 E 相连 短链 B 和链 D 有可以含有取代基F和G Fig 5 Fig 5 合成PPAR 和
9、激动剂的结构特征 20 2 合成的PPAR 激动剂 在此结构特征基础上 Wei等人设计合成了一系列恶唑基 丝氨酸类PPAR激动剂 其中 15是活性最好的一个 对PPAR 的EC50 0 67uM 21 三 PPAR 激动剂 天然PPAR 激动剂Palmer和Wolf发现了cis parinaricacid 16 CPA Fig 6 杷荏酸 十八烷四烯酸 是PPAR 激动剂 其Kd值是669nM 这是脂肪酸激动PPAR 的第一次报道 无环呋喃二萜化合物saurufuranA 17 Fig 6 是从Saururuschinensis 三白草 的根中得到的 是PPAR 激动剂 EC50 16 7uM
10、 15 deoxy 12 14前列腺素J2 15 d PGJ2 18 Fig 6 是J 系列环戊烯酮前列腺素的代谢产物 是迄今最有效的天然PPAR 激动剂 其EC50 1 2uM Fig 6 天然PPAR 激动剂 22 2 合成PPAR 激动剂 2 1噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones TZDs 上世纪九十年代末 美国食品药品管理局 FoodandDrugAdministration FDA 批准噻唑烷二酮类 glitazones orthiazolidinediones 药物上市 用于治疗 型糖尿病 这类药物具有共同的结构特征 噻唑烷二酮母核 TZD 23 2 合成PPAR
11、激动剂 1997年 第一个噻唑烷二酮类药物曲格列酮 troglitazone 上市 之后因陆续出现肝损害报告而撤出 1999年 罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone上市 成为此类目前应用的主要品种 Fig 7 噻唑烷二酮类药物 24 2 合成PPAR 激动剂 同时 在九十年代中期 科学家发现噻唑烷二酮类药物的靶点是PPAR 噻唑烷二酮类药物通过激动PPAR 增加脂肪细胞 肝细胞 骨骼肌细胞对胰岛素的敏感性 促进胰岛素靶细胞对血糖的摄取 转运和氧化利用 同时降低血糖及游离脂肪酸的水平 25 2 合成PPAR 激动剂 Fig 8 噻唑烷二酮类PPAR激动剂的药效团结
12、构 Kurogi研究了噻唑烷二酮类药物的可能药效团结构 他将罗格列酮rosiglitazone和吡格列酮pioglitazone的结构分成连接区和效应区 连接区是噻唑烷二酮母核 效应区是决定生物活性的区域 在连接区和效应区之间有一个linker Fig 8 26 2 合成PPAR 激动剂 2 2L 酪氨酸类化合物22是PPAR 的激动剂 其EC50在微摩尔数量级 以22为先导化合物 GlaxoWellcome 葛兰素威康 公司发现了PPAR 激动剂23 Fig 9 Fig 9 法格列酮farglitazar及其衍生物的发现 27 2 合成PPAR 激动剂 对化合物的结构优化发现23结构中烯胺酮
13、基团被2 氨基二苯酮基团替换得到24 活性更好 Fig 9 将24的苄基用4 乙基 5 甲基 2 苯基唑代替 得到高效选择性的PPAR 激动剂25 法格列酮 farglitazar Fig 9 Fig 9 法格列酮farglitazar及其衍生物的发现 28 2 合成PPAR 激动剂 GlaxoWellcome 葛兰素威康 公司又进一步研究了芳烷基醚基团的构效关系 将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替 如吡啶基 得到26 PPAR pKi 8 85 PPAR pEC50 8 74 将苯基恶唑基团中的苯基用极性基团代替 如4 甲基哌嗪基 得到27 PPAR pKi 8 66 PPAR pEC50
14、 8 89 这两个化合物是选择性的PPAR 激动剂 与法格列酮farglitazar相比 水溶性增加 Fig 9 Fig 9 法格列酮farglitazar及其衍生物的发现 29 2 合成PPAR 激动剂 与噻唑烷二酮类药物相比 法格列酮farglitazar对PPAR 的pKi 8 94 pEC50 9 47 亲和力和活性都有了较大提高 噻唑烷二酮类药物与法格列酮亲和力和活性的差别可以通过Fig 10得到解释 法格列酮farglitazar现已进入 期临床实验 30 2 合成PPAR 激动剂 Fig 10 PPAR 活性位点的氨基酸 催化区由SER289 HIS323 TYR473andHI
15、S449组成 蓝色 法格列酮farglitazar是PPAR 激动剂 在PPAR 活性位点左侧底部 有一个口袋 法格列酮farglitazar的2 氨基二苯酮基团能够伸入这个口袋 这种伸入导致了法格列酮farglitazar和PPAR 更有效的结合 主要是通过疏水作用 但是 噻唑烷二酮类药物没有能够伸入口袋的基团 此外 苯丙酸基团可以看作是苄基噻唑烷二酮的电子等排体 31 2 合成PPAR 激动剂 2 3苯并恶嗪酮衍生物Rybczynski等人发现了苯并恶嗪酮类化合物是PPAR 激动剂 这类化合物不含噻唑烷二酮母核 他们还研究了构效关系 苯并恶嗪酮的苯环上有取代基时 不利于活性 苯并恶嗪酮氮原
16、子上连接脂肪侧链时 活性最好 最佳侧链长度是5 8个原子 化合物的立体化学也对活性至关重要 R构型化合物活性最好 28和29是活性最好的两个化合物 其PPAR EC50分别是110nM和274nM 32 2 合成PPAR 激动剂 2 4二芳基醚羧酸衍生物LY293111 30 是一个二芳基醚羧酸衍生物 也是一个PPAR 激动剂 已经进入 期临床实验 33 2 合成PPAR 激动剂 2 5吲哚类化合物Mahindroo等人合成了一系列吲哚类PPAR 激动剂 并研究了构效关系 正丙基或正丁基是最佳的linker连接 5 取代的吲哚 羧酸头是最佳的PPAR 结合基团 苯基恶唑尾是最佳的效应基团 吲哚基团可与PPAR 活性位点疏水结合 是重要的结合基团 通过体外实验 发现了先导化合物BPR1H036 31 34 四 PPAR 部分激动剂 最近临床前研究表明 血管紧张素 受体拮抗剂泰米沙坦telmisartan 32 是选择性的PPAR 部分激动剂 35 五 PPAR 拮抗剂 上述PPAR 配体都是其激动剂 发现PPAR 拮抗剂能够提供研究PPAR 信号通路的工具 有重大意义 在高通量筛选寻找P
