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1、2 赖氨酸乙酰化修饰对代谢的调控 2020年4月 赖氨酸乙酰化修饰对代谢的调控 本文关键词：赖氨酸，乙酰，代谢，修饰，调控 赖氨酸乙酰化修饰对代谢的调控 本文简介：翻译后修饰是一种重要的调控蛋白质功能的机制。质谱学研究发现，细胞内绝大多数的蛋白，如构成信号网络、代谢通路、细胞骨架的蛋白，都会被可逆的翻译后修饰调节，从而使细胞快速地响应外界环境的变化和信号刺激1.目前人们已发现了几百种翻译后修饰类型，其中只有很小的部分得到了深入研究，包括磷酸化、乙酰化、甲基 赖氨酸乙酰化修饰对代谢的调控 本文内容： 翻译后修饰是一种重要的调控蛋白质功能的机制。质谱学研究发现，细胞内绝大多数的蛋白，如构成信号网络
2、、代谢通路、细胞骨架的蛋白，都会被可逆的翻译后修饰调节，从而使细胞快速地响应外界环境的变化和信号刺激1.目前人们已发现了几百种翻译后修饰类型，其中只有很小的部分得到了深入研究，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、N-连接和O-连接糖基化、泛素化和SUMO化等。其中赖氨酸乙酰化修饰对代谢的调控是近年来翻译后修饰研究领域的重要进展之一2,3.1赖氨酸乙酰化修饰的认识历程1964年，在研究人员对蛋白磷酸化的认识起步之时，组蛋白的赖氨酸e-氨基即被发现存在可逆的乙酰化修饰4.随后，得益于研究技术和检测手段的进步，磷酸化研究领域得到了极大的发展。与之相对的，乙酰化相关研究受制于鉴定乙酰化位点技术的瓶颈，直到20
3、年后第一个乙酰化修饰的非组蛋白-微管蛋白才得到报道5. 20世纪90年代， p53和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus,HIV）转录调控蛋白Tat也被相继发现受到乙酰化修饰的调节6,7.近10年来，高精度蛋白质谱技术的出现极大地促进了乙酰化研究的发展。目前已在多个物种的不同组织中鉴定出成千上万个乙酰化修饰位点8,这一数目足以和其他几种目前已知的主要翻译后修饰类型如磷酸化和泛素化相匹敌。更重要的是，乙酰化修饰被发现普遍存在于多种生物中，从低等的细菌、酵母到高等的哺乳动物。这些都表明赖氨酸的乙酰化修饰是一种保守而且广泛的翻译后调控机制。2乙酰化修饰的动态调控
4、过程乙酰化修饰是一个动态可逆的过程，即通过乙酰基转移酶（lysine acetyltransferase, KAT,又称乙酰化酶）将乙酰基团与特定赖氨酸残基进行共价连接；由去乙酰化酶（lysine deacetylase, KDAC）将乙酰基团移除（图1）。目前在哺乳动物中已知的乙酰化酶有22个，主要 分 为3个 家 族： GCN5（histone acetyltransferaseGCN5）家族、CBP（CREB-binding protein）/P300家族和MYST（MYST histone acetyltransferase）家族；去乙酰化酶根据其催化机制不同分为两类： Zn2+依赖的
5、组蛋白去乙酰化酶家族（histone deacetylases, HDAC1-11,又称HDAC家族）和NAD+依赖的SIRT家族蛋白（SIRT1-7）。近年来在多个物种酵母（Saccharomycescerevisiae）、 线 虫（Caenorhabditis elegans）、 果 蝇（Drosophila melanogaster）、小鼠（Mus musculus）中的研究表明， SIRT家族蛋白的功能与衰老过程密切相关9.3乙酰化对代谢活动的调控早期的组蛋白和核内非组蛋白的乙酰化研究表明，乙酰化修饰在转录等过程中起到了关键的调控作用。近年来蛋白质谱学的研究发现，在众多的胞浆蛋白中，乙
6、酰化修饰也是广泛存在的。乙酰化修饰普遍存在于代谢酶（糖酵解、糖异生、三羧酸循环、尿素循环、脂肪酸代谢和糖原代谢等）和代谢相关酶10.乙酰化修饰对这些核外蛋白特别是代谢酶类的调控随即引起了人们的研究兴趣。进一步的研究发现，乙酰化对代谢活动具有丰富的调控方式和复杂的调控机制11.这也表明在代谢的调节过程中，乙酰化这一翻译后修饰机制起到非常基础而且关键的作用。乙酰化对代谢的调控与个体发育、细胞分化和维持能量稳态密切相关。而许多代谢酶乙酰化状态的失调与多种代谢相关疾病如肿瘤、心血管疾病、糖尿病和肥胖的发生发展过程紧密联系。4乙酰化对代谢的调控与疾病的关系4.1乙酰化对代谢的调控在肿瘤发生发展中的作用代
7、谢重编程是肿瘤的重要特征之一12.即使在正常氧含量状态下，肿瘤细胞也会优先使用糖酵解而不是氧化磷酸化，从而产生过量的乳酸和中间代谢 产 物，这 也 就 是 着 名 的 沃 伯 格 效 应（Warburgeffect）。肿瘤细胞摄入过量的葡萄糖并通过代谢重编程为其快速生长提供更多的原料，如乙酰辅酶A、核苷酸、氨基酸等。乙酰化对多个代谢酶的调控在肿瘤重编程过程中发挥重要的作用。（1）丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2, PKM2）的K305和K433乙酰化分别调控其代谢酶和蛋白激酶功能。丙酮酸激酶（pyruvate kinase, PK）催化糖酵解的最后一步反应，是糖酵解过程的关
8、键酶，将磷酸烯 醇 式 丙 酮 酸 上 的 磷 酸 基 团 转 移 至 二 磷 酸 腺 苷（adenosine diphosphate, ADP）上并产生丙酮酸和一分子三磷酸腺苷（adenosine triphosphate, ATP）。哺乳动物含有4个不同亚型的丙酮酸激酶： L型、R型、M1型和M2型。其中L型和R型由丙酮酸激酶LR（pyruvate kinase liver and RBC）基因PKLR编码，主要表达于肝脏和红细胞中。 M1型和M2型基因均由PKM基因编码，由可变剪接产生不同亚型。 PKM1表达于产能旺盛的组织（如肌肉和脑）中； PKM2则主要表达于脂肪、胰岛等组织，并且特
9、异地在增殖旺盛的细胞如胚胎干细胞和肿瘤细胞中表达13.研究发现， PKM2的高表达伴随着多种肿瘤的发生过程，而且这个现象并不是由PKM2剪接改变导致的14.高糖状态下，乙酰化酶p300/CBP结合因子（p300/CBP-associated factor, PCAF）可以对PKM2的K305位点进行乙酰化修饰，增强其与分子伴侣热休克蛋白70（heat shock cognate protein 70, HSC70）的结合，从而促进其溶酶体依赖的分子伴侣介导的自噬（chaperon-mediated autophagy, CMA）降 解 过 程。PKM2活性的降低会导致其上游的糖酵解中间产物，如
10、果糖-1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate, FBP）和葡萄糖-6-磷酸的积累。外源表达的模拟PKM2乙酰化状态的K305Q突变体会促进细胞的增殖和肿瘤生长。这些结果表明， PKM2乙酰化调控参与了肿瘤细胞的代谢重编程过程，使糖酵解的功能由产生ATP转向积累中间代谢产物，为多种生物大分子的合成提供原料15.另外，乙酰化修饰也调控着PKM2的非代谢酶功能。 PKM2的K433位点可以被P300乙酰化，抑制PKM2与别构激活剂FBP的结合，从而促进其四聚体向二聚体转变。二聚体形式的PKM2会在细胞核中积累，发挥蛋白激酶的功能，使信号转导子和转录激活子蛋白3（signa
11、l transducer and activator of transcri-ption 3, STAT3）蛋白Y705磷酸化，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞增殖。有趣的是， K433的乙酰化在乳腺癌样本中显着增高16.（2）胰腺癌的发生过程中乳酸脱氢酶A（lactatedehydrogenase A, LDHA）的K5乙酰化水平下调。乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）在多种类型肿瘤中表达水平均有升高，与肿瘤细胞外酸性微环境的诱导和维持密切相关17.它的作用是在缺氧状态下将糖酵解的终产物丙酮酸转化为乳酸并产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）。体内的研究发现，抑制LDHA的活性可以阻碍 肿 瘤 的 发 展 进 程18.乙 酰 化 修 饰 可 以 通 过 与PKM2类似的分子机制对LDHA进行调节。 LDHA蛋白K5被乙酰化后活力降低，同时其CMA介导的降解过程加强。相比癌旁组织，胰腺癌中K5乙酰化水平显着下降， LDHA活力明显增加，表达水平也显着增高，从而可以促进肿瘤细胞的生长和迁移，故可作为潜在的胰腺癌早期辅助诊断分子标记物19. 1234下一页 7
