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1、2 2015年以来化学药品杂质谱研究进展综述 2020年4月 2015年以来化学药品杂质谱研究进展综述 本文关键词：化学药品，研究进展，杂质，综述 2015年以来化学药品杂质谱研究进展综述 本文简介：摘要：对药品杂质谱的控制是保证药品安全有效的重要措施，也是提升国产药品质量的关键环节。自2010年提出实施杂质谱控制的基本策略以来，经近十年持续的努力,国内已经形成了一个比较成熟的药品杂质谱控制体系。笔者曾对2010年之前、20102015年间化学药品杂质谱控制的进展进行了综述。2015年以来， 2015年以来化学药品杂质谱研究进展综述 本文内容： 摘 要：对药品杂质谱的控制是保证药品安全有效的重
2、要措施，也是提升国产药品质量的关键环节。自2010年提出实施杂质谱控制的基本策略以来，经近十年持续的努力, 国内已经形成了一个比较成熟的药品杂质谱控制体系。笔者曾对2010年之前、20102015年间化学药品杂质谱控制的进展进行了综述。2015年以来，该领域在杂质谱控制理念、分析技术及技术应用等方面均得以迅速发展，因此本文综述2015年以来化学药品杂质控制的进展情况，并阐述亟待解决的问题和发展前景。 关键词：杂质谱; 化学药品; 杂质鉴别; 杂质评估; 药品标准; Abstract：Impurity profiling is one of the most important activiti
3、es in both assuring drug safety and improving the quality of domestic drugs. Since the basic strategy of impurity profile control was put forward in 2010, a mature control procedure for impurity profile in drugs has been formed in China after nearly ten years of continuous efforts. The progress in i
4、mpurity profiling before 2010 and from 2010 to 2015 have been reviewed. Since 2015, the concepts, analytical techniques and the application of these techniques in this field have developed rapidly. As a result, the progress in impurity profiling of chemical drugs since 2015 was reviewed in this pape
5、r. And the views on future development of impurity profiling in drugs were also put forward. Keyword：impurity profile; chemical drug; impurity identification; impurity assessment; pharmaceutical standard; 对药物杂质谱（impurity profile）的控制是保证药品安全性的重要环节，也是目前国内新药研发的关键制约因素。与杂质谱控制相关的关键技术问题可概括为：复杂体系样本的分离分析、微量组分
6、的结构分析和微量组分的毒性评价三个方面1。理想的杂质谱控制(impurity profiling)理念应针对药品中的每一个杂质，依据其生理活性制定相应的质控限度。在国家重大新药创制等项目的支持下，近年来国内杂质谱控制技术得以迅速发展。作者曾对20102015年间化学药品杂质谱的研究进展进行过综述2，本文综述了2015年以来化学药品杂质谱研究的进展。 1、 法规、指导原则与应用 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在制订的原料药、制剂杂质研究指导原则（ICH Q3A，ICH Q3B），残留溶剂研究指导原则（ICH Q3C）和元素杂质研究指导原则（ICH Q3D）的基础上，2014年又颁布了基
7、因毒性杂质研究指导原则Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to limit Potential Carcinogenic Risk，ICH M7 (R1)，进一步指导创新化学药研发中的杂质研究。虽然ICH的指导原则对新药注册时药品中的各类杂质有了明确的要求，但如何将指导原则与具体的研发实践相结合仍有诸多问题需要探讨。 药品中的杂质可能来源于原料合成中的起始物、溶剂、催化剂、中间体、副产物等工艺过程，也可能在制剂生产、贮存和使用过程中产生。从药品的研发至产品上市通常要经历
8、较长的时间，不同研发阶段的关注重点应有所不同，且人们对产品中杂质的认识也是伴随着对产品工艺、生产、贮存的不断认知而深入了解。然而，目前仅美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）针对新药不同研发阶段杂质研究的关注点进行过原则性地讨论。Olsen等3对此进行了综述。对于工艺杂质，应在原料合成阶段重点关注产品中可能出现的各类潜在杂质；当最终合成路线确定后应重点分析杂质的去除途径，确定生产过程中的关键质控点；随着工艺过程的不断成熟，再开展未知杂质的结构确认工作，并开发新的分析方法确定是否有潜在杂质的存在。对于手性杂质，通常需从合成工艺的角度控制各类手性异构体的产生。在新药研发的早期，
9、杂质的水平与产品的毒理学安全性评价结果相匹配；当新药进入临床研究阶段，产品中的杂质限度可以按ICH的要求进行控制，也可以基于临床暴露剂量和毒理学结果适度调整；有时根据内控的安全警戒线，杂质的鉴别阈值和界定阈值可以调整至ICH Q3的3倍，并随着临床暴露剂量的变化进行相应的调整4；当进入III期临床时，产品应符合ICH的要求。 ICH M7 (R1) 对药品中的基因毒性杂质（mutagenic impurities, MIs）已经有明确的控制要求，依据毒理学关注阈值(TTC)，最大的日摄入量为1.5 g。最初人们普遍认为在临床试验阶段也需要将MIs控制在TTC水平，但TTC是基于终身暴露时间（l
10、ife time exposure）（通常为75年）设定的，而早期临床研究的暴露时间通常 30天。业界很快就认识到这一规定缺乏科学性，并提出分阶段达到TTC的建议5。尽管ICH M7 (R1)已经允许在周期较短的临床试验中对MIs的控制可适度放宽，但这一选项并未被充分利用，而更多的是选择默认的TTC限度6。这也不同程度的制约了新药研发的进程。 杂质界定（qualification）是杂质谱控制的关键环节。由于缺少有效的界定方法，通常建议在允许的情况下应尽可能地控制杂质水平以符合ICH的要求。应特别关注文献中是否已有足够的数据证明已知杂质的安全性。对特定的杂质是否需要进行界定，不仅取决于患者每日
11、的摄入剂量，而且还与药品的适应症、给药途径、服用时间等因素有关。虽然在新药研发中对杂质进行充分的研究是药品注册的基本要求，但对已知和潜在杂质的界定应分阶段进行。Shaikh等7从确保患者安全的角度，提出了新药研发中进行杂质界定的决策树（图1）：力争将杂质水平控制在ICH的各种阈值以下；对含量大于鉴别限的杂质结构进行鉴定，根据文献结果判断其可能的临床风险；对含量大于界定限的杂质，评估其导致临床中发生不良反应的可能；对含量大于鉴定限的杂质，应根据ICH M7的要求进行基因毒性的评估。Figure 1 Impurities decision tree for impurity qualificati
12、on 各种烷基磺酸酯类杂质目前普遍被各国监管部门认为是磺酸盐类药物中的潜在基因毒性杂质，推测其在合成过程中与乙醇等低级醇发生酯化反应产生，因而要求企业必需对产品中是否可能残留有相应的烷基酯进行全面验证。然而Snodin等8依据烷基磺酸酯的反应机制和实验证据，认为合成工艺中形成的磺酸酯不可能达到具有显着毒理学意义水平：从热力学角度，磺酸盐在醇中的酯化反应极难发生，需在强酸性条件下才能发生少量的转化；在乙醇溶剂中，加入与药物碱基等摩尔的磺酸根后，二者即刻成盐，进而阻止了磺酸酯的形成；虽然合成中更易形成氯代烷烃，但氯代烷烃极易被清除，且其在生物体内的烷基化作用较磺酸酯弱很多，根据现有的毒理学数据和I
13、CH M7(R1)的规定，采用磺酸酯的安全限量控制氯代烷烃也是不科学的。因此，监管部门对磺酸盐相关工艺管理方式的科学性应重新进行评估。 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs)作为一种新兴的药物，目前ICH Q3A、Q3B和Q6B(质量标准：生物技术产品/生物制品的试验程序和验收标准)的相关规定均不能完全满足对其中小分子杂质的控制要求。国际药物研发创新与质量联盟(The International Consortium for Innovation and Quality in Pharmaceutical Development, IQ)成立专门的工作组(
14、IWG)对该问题进行讨论9。基于风险评估的方法，基于ADCs中小分子杂质的分子量、与蛋白载体的结合特性、ADC的给药浓度和给药方式等，提出了ADC中小分子杂质的安全性评估策略和构建ADC质量控制体系的方案。ADCs中的小分子杂质不管是否已与蛋白载体结合均应进行控制；通过对ADC结合工艺的控制，减少杂质与载体蛋白的结合；通过对后续纯化工艺的控制，保证对游离杂质及药物的有效去除，使之满足ICH Q3A的一般要求；通过ADC药物稳定性的评估，预测制剂中游离小分子杂质是否能满足ICH Q3B的要求。评价结果提示，ADC中的小分子杂质含量通常非常低，基本不会导致临床安全风险。 对仿制药技术标准的协调是药
15、物研发的另一热点。2018年10月18日美国 FDA向ICH提议协调全球仿制药审评标准10：以提高全球仿制药质量的一致性；提高监管监督效率并降低监管成本；扩大全球仿制药市场规模，通过竞争降低仿制药研发的成本，最终使患者受益。2019年2月6日，ICH发布了对此问题的思考11：认为虽然许多ICH指南适用于仿制药，但建立协调一致的仿制药注册标准具有重要意义，并将在2019年组建仿制药讨论组（Informal Generic Drug Discussion Group, IGDG）对其可行性进行评估。2015年8月18日，国务院印发的关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见，将提高仿制药质量，加快仿制药质量一致性评价作为我国改革药品审评审批制度的五大目标之一；以2016年3月5日国务院办公厅发布的关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见为节点，国内以生物等效为目标的口服制剂一致性评价工作蓬勃开展；2017年12月，CDE一致
