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1、痛风与高尿酸血症的研究进展 镰谷直之东京女子医科大学 医学博士日本痛风病基金会会长风湿病协会客座教授 1 发生在第一跖趾关节部位的痛风 2 严重病情 可见尿酸盐晶体 3 耳部痛风石 4 偏振光显微镜下观察到的尿酸盐晶体 5 白细胞中的尿酸结晶 6 多发性痛风石 外翘性穿凿样骨破坏为典型特征 7 痛风 高尿酸血症使尿酸盐晶体沉积导致的疾病受遗传因素与环境因素共同影响20岁以上男性为痛风好发人群痛风的病程进展 无症状高尿酸血症期 急性关节炎间断发作 在未经治疗的情况下逐步进展为痛风石 尿石症 肾功能衰竭和冠心病等促尿酸排泄药物 丙磺舒与苯溴马隆别嘌呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶活性药物 现新增非布索坦和t
2、opiroxostat 高尿酸血症与痛风 8 日本痛风病基金会 成立于1984年a 每年逾10个研究团队获得痛风及核酸代谢性疾病领域的科研基金b 组织 痛风与高尿酸血症的治疗 研讨年会2 JSGNM 日本痛风与核酸代谢性疾病学会 成立于1999年a 2002年发布高尿酸血症与痛风治疗指南b 举办学术年会3 非凡的研究成果4 本国多家制药公司研发痛风治疗药物a 非布索坦 帝人制药株式会社 b Topiroxosta 富士制药株式会社 c 苯溴马隆仍应用于临床 日本痛风与高尿酸血症相关活动 9 JSGNM 日本痛风与核酸代谢病学会 高尿酸血症和痛风治疗指南2 EULAR 欧洲抗风湿病联盟 痛风循证
3、医学3 ACR 美国风湿病学会 痛风治疗指南 痛风诊疗指南 本国指南时间最早 10 高尿酸血症和痛风治疗指南JSGNM 日本痛风与核酸代谢病学会 第二版 11 高尿酸血症患者比例的变化 7mg dl Proportionofhyperuricemia Year female male 12 日本痛风病年门诊量 Numberofoutpatientsdiagnosedasgout 100万 TotalMaleFemale Year 13 痛风发病率随血尿酸水平上升 100 70 50 30 0 5 0 5 5 9 0 9 5 10 0 尿酸 mg dL 8 5 8 0 7 5 7 0 6 0 6
4、 5 90 80 60 40 20 10 ShojiA YamanakaH KamataniN ArthritisRheum51 321 325 2004 Subjects 267patientswhosefirstvisitforagoutyattackwasatleast1yearpriortothestudyMethod Analysisoftherelationshipbetweenserumuratelevelsandthe ofpatientswithrecurrencein91patientswithrecurrenceofgoutyattack Results Lowerser
5、umuratelevelsresultedinlowerrecurrencerates Themeanserumuratelevelofpatients N 69 whocontinuedtohavegoutyattacksdespitereceivingULTwas7 01mg dL butrecurrenceinpatients N 81 receivingULTwhoseserumuratelevelwas 6 0mg dLwas14 Incidenceofrecurrentgoutyattacksmorethan1yearaftereachpatient sfirstvisit 日本
6、14 高尿酸血症 血尿酸 7 0mg dL 痛风性关节炎或痛风石 yes no 血尿酸 8 0mg dL 血尿酸 8 0mg dL 伴发疾病 yes no 血尿酸 9 0mg dL 血尿酸 9 0mg dL 药物治疗 药物治疗 调整生活方式 伴发疾病包括肾脏损害 尿石症 高血压 缺血性心脏病和代谢综合征 除前两者外其余证据仍不足 图示 高尿酸血症和痛风诊疗步骤 15 生活方式调整包括限制饮酒 尤其是啤酒 控制体重 多饮水 减少肉类和某些海产品食用量 痛风发作时应予以秋水仙碱和NSAIDs药物治疗 秋水仙碱可用于预防痛风发作或急性发作前的先兆期 高尿酸血症的治疗应始于痛风发作后一段时期 丙磺舒和
7、苯溴马隆均为促尿酸排泄药 别嘌呤醇曾作为唯一的黄嘌呤氧化酶抑制剂 但在携带HLA B 5801阳性基因的患者中可能发生Stevens Johson s综合征和TEN 中毒性表皮坏死松解症 在日本 非布索坦即将应用于临床 topiroxosta已经开始应用 治疗 16 高尿酸血症和痛风领域研究的飞速进展 17 环境因素 遗传因素 遗传与环境因素 20年前的观点 交通意外 遗传性疾病 HPRT缺陷PRPP合成酶活性过强 18 HPRT缺陷 Seegmiller JEetal Science155 1682 1684 1967 PRPP活性过强 Sperling O etal Biochem Med
8、 6 310 316 1972 先天性高尿酸血症 痛风 酶的异常与痛风发病相关 CourtesyofDr Miyaji 19 20 探索疾病相关基因方法学的重大改变 以前 候选基因法 生化学 分子生物学 全组基因法 遗传学 统计学 信息学 连锁分析 分析多数孟德尔性状GWAS 分析多数复杂性状 钓竿钓鱼 拖网捕鱼 海图 即全基因组序列 什么是连锁分析 21 遗传定律 基因分型 Lodscore 测序 连锁分析 分析多数孟德尔性状 22 家族性青少年期高尿酸肾病 FJHN 遗传性肾功能不全伴高尿酸血症的致病基因尚不清楚 提取多数家族成员DNA并对500多个marker进行基因分型 23 连锁分析
9、软件分析基因型数据 通过定位克隆 找出致病位点 24 尿调节素基因发生突变 UMOD突变基因与FJHN发病相关 25 什么是GWAS 26 病例 对照 DNA SNP分型 统计分析 LDmap Manhattanplot 什么是GWAS 全基因组关联研究 500 000SNPs 多种统计学方法 需 100 000marker Associatedloci 复杂性状的研究曾经令人感到头疼 GWAS改变了这一现状 27 GWAS 生物医疗领域的革命性创新 GWAS相关报道由RIKEN的YusukeNakamura团队首发 20052006200720082009 28 RIKEN应用GWAS技术发
10、表的文章 Nature NatureGenetics杂志 RIKEN领先GWAS研究领域 29 GWAS的本质 检测基因改变对表型的影响 拓展了表型的概念 Diseaseornotdisease 基因 mRNA 蛋白质 细胞 器官 人体 小分子 OnlyG isstable 30 UrateHDL chol 早期研究结果显示 基因组改变可影响尿酸水平NatGenet 201042 210 5 31 OkadaYetal NatGenet 44 8 904 9 2012 一项针对亚洲人群尿酸相关基因的GWAS研究 32 尿酸相关基因GWAS研究的meta分析结果 KottgenAetal Nat
11、Genet 201345 145 54 33 环境因素 遗传因素 高尿酸血症与痛风的遗传与环境因素 现有认识 HPRT缺陷PRPP活性过强连锁分析 UMOD相关疾病 GWASSLC22A12 SLC2A9 WDR1 ABCG2 SLC17A3 SLC17A1 SLC22A11 SLC16A9 GCKR LRRC16A nearPDZK1 LRP2etc 34 痛风药物导致的不良反应 35 日本国内报道的Stevens Johnson综合征 TEN病例数 36 别嘌呤醇致14例严重皮肤过敏反应 HLA B 5801 Allopurinol ThemostfrequentcauseofSteven
12、s Johnson ssyndromeandTEN PNAS102 4134 4139 2005 37 别嘌呤醇介导的皮肤反应与HLA B 5801等位基因相关 38 别嘌呤醇上市40年后 非布索坦成为其替代药物 xanthine IMP GMP guanine hypoxanthine HGPRT guanase uricacid XO Allopurinol Febuxostat PRPP PRPP 39 Okamoto Nishino 非布索坦成为继别嘌呤醇后的新型痛风药物 日本帝人制药株式会社研发武田制药 美国 销售安斯泰来 亚洲 销售 40 痛风治疗指南 PGx影响药物应用 非布索坦
13、有望减少因服用导致的不良反应 41 别嘌呤醇 非布索坦 opiroxostat 痛风治疗药物的选择 HLA B 5801基因检测 阴性 阳性 或 42 体积小巧 精准快速的基因分型仪器 43 44 44 体积小巧 精准快速的基因分型仪器 与RIKEN 日本理化研究所 合作研究 产品特点 45分钟内基因精准分型 用于 药物基因组学 遗传性疾病 44 鸣谢 FormerDirector CenterforGenomicMedicine CGM RIKENYusukeNakamura2 LaboratoryforGenotypingDevelopmentNaoyaHosono MichiakiKub
14、o3 LaboratoryforBiomarkerDevelopmentHidewakiNakagawa4 ResearchGroupforMedicalInformaticsYumiYamaguchi Kabata YukinoriOkada AtsushiTakahashi TatsuhikoTsunoda5 ResearchGroupforDisease causingMechanismsManyresearchers6 HumanGenomeCenter UniversityofTokyoYoichiroKamatani YataroDaigo KoichiMatsuda YusukeNakamura7 JapanBiobank 45
