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1、ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理 1 一 背景 ALK融合基因发生于3 7 的NSCLC患者 临床上常见于不吸烟的年轻腺癌患者 通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥 一代ALK抑制剂克唑替尼 应用于ALK重排 ROS1重排 MET扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者 克唑替尼一线PFS是10 2月 11 1月 约40 患者发生耐药时以CNS进展为主 表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的 而二代Brigatinib及三代lorlatinib正处于临床研究阶段 ALK TKI耐药机理则较复杂 守门基因突变是常见的耐药机制L119
2、6M突变是克唑替尼常见耐药基因 且二代TKI可克服 然而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药 lorlatinb PF 06463922 则对G1202A显示较好的疗效 2 二 一线用药 克唑替尼 克唑替尼 Crizotinib 是由辉瑞公司研制的抑制Met ALK ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂 3期RCT研究包括PROFILE1014 PROFILE1007 PROFILE1029已有充足证据表明 克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治疗中均优于化疗治疗 无进展生存期得到显著延长 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种 荧光原位杂交 FISH 基于聚合酶
3、链反应 PCR 扩增基础上的技术和针对融合蛋白表达的免疫组织化学法 IHC 2015年06月12日FDA批准VentanaALK 克隆号 D5F3 伴随诊断 VentanaIHC 检测可作为ALK诊断的重要方法之一 3 三 克唑替尼耐药机制 克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后 ORR达60 PFS达8个月 10个月 总生存期显著延长 尽管获益明显 但在1 2年内出现对克唑替尼耐药 CNS复发进展较为常见 克唑替尼耐药机制非常复杂 已经发现的耐药机制有以下几种 4 5 1 继发性耐药突变ALK重排患者出现继发性耐药 28 49 归因于ALK继发性耐药突变 继发耐药的患者存在数种
4、ALK激酶区突变 包括 L1196M L1152R G1202R G1269A 1151Tins S1206Y C1156Y F1174C和D1203N等 数量上微占优势的是L1196M 它是一种类似于T790M的看家基因 ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK 细胞系出现对克唑替尼耐药时发现的 随后在对克唑替尼耐药的ALK NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加 约占6 16 2 驱动基因转换当使用克唑替尼阻断ALK通路时 肿瘤细胞会通过激活其他信号通路 取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖 导致克唑替尼耐药 最为常见的是EGFR突变或磷酸化 30 35 c KIT扩增 10 及KRAS及
5、其他基因突变 5 3 肿瘤异质性NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一 对于NSCLC患者而言 约5 耐药机理未明 异质性可能是解释之一 6 四 克服耐药 与肿瘤克隆进化的斗争 1 现实世界的选择从EGFR TKI耐药的全程管理中 很多患者即使RECIST评估进展 但仍能从TKI的继续治疗中获益 局部进展患者 局部治疗的同时 继续使用TKI能取得较长的二次PFS 在ALK阳性患者 2013年AnnualofOncology的一篇回顾性分析提示 RECIST评估进展后的ALK阳性患者 继续使用克唑替尼能带来生存的获益 其中继续服药组OS为29 6个月优于停药组 7 赵琼教授在CSCO分享了A
6、LK阳性NSCLC患者长期生存的挑战 克唑替尼耐药后的治疗结局分析 治疗耐药后的治疗策略包括以下3种 继续克唑替尼或加局部治疗 换二代TKI 改为化疗 赵教授对三种模型PFS分析 首次进展后 使用化疗的PFS约为5 5 7 3个月 二代ALK抑制剂约为6 9个月 而继续克唑替尼 局部治疗的PFS为4 5个月 二次进展后 再使用二代ALK抑制剂或化疗 可使患者预估的PFS达到20 9 22 7个月 中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后 继续克唑替尼 后续化疗 8 9 10 理想世界 克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者 可以选用二代ALK基因抑制剂 如色瑞替尼 艾乐替尼 Brigatinib
7、AP26113 及三代Lorlatinib PF 06463922 究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂 建议再活检 并根据基因状态 所谓的 守门基因突变 是指耐药位点还是产生在ALK基因上 选择相应的TKI 但需要更多的证据支持 11 12 3 新一代ALK TKI疗效分析ceritinib LDK378 色瑞替尼是二代ALK TKI 在体内试验中可通过血脑屏障 且在克唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效 2016年lancetoncology的I期临床研究 ASCEND 1 4 结果提示ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者 可获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制 83名未经ALK 抑
8、制剂治疗的患者中 ORR达72 163名已接受过ALK 抑制剂治疗的患者中 ORR为56 未经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月 ALK抑制剂经治组为8 3个月 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18 4个月 ALK抑制剂经治疗组为6 9个月 ceritinib在ALK重排患者 即使是一代TKI进展 仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制 ceritinib的获得性耐药机制 目前认为包括基因突变 致癌旁路及药代动力学逃逸等 这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似 13 Alectinib Alectinib 二代ALK TKI 可透过血脑屏障 拥有极好的的CNS渗
9、透性 其对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍 且可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK突变 2016年JCO的II期 经一线TKI治疗的ALK重排患者应用Alectinib ORR为50 中位缓解持续时间是11 2月 备受关注的是Alectinib在CNS作用 在35例基线可测量的CNS转移灶患者中 CNSORR为57 在23例基线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中 10例 43 达到了CNSCR 在治疗的第12个月 33名患者 24 8 CNS进展 43名患者 33 2 非CNS进展 随着时间的推移 非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高 而死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件 提示Ale
10、ctinib在治疗ALK基因重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌 包括存在脑转移 效果显著且耐受性良好 有望为该类患者提供更优的治疗选择 2016年ASCOJ ALEX研究结果提示 Alectinib组和克唑替尼组的ORR分别为91 6 和78 9 中位PFS分别为未达到 95 CI 20 3 未达到 和10 2月 据统计 Alectinib的PFS可能超过24 3m Alectinib有潜力成为ALK阳性患者的标准一线 14 Brigatinib AP26113 Brigatinib对ALK重排和克唑替尼耐药突变均具有临床前活性 R Rosell教授汇报的 期单臂开放标签的多中心研究 n
11、137 中6 既往接受克唑替尼治疗的 可评价的ALK阳性NSCLC患者 n 70 ORR为71 中位无进展生存 PFS 期为13 4个月 brigatinib治疗克唑替尼耐药的患者有一定的抗肿瘤活性 未接受克唑替尼治疗的ALK阳性NSCLC患者ORR为100 包括患者基线有脑转移 可测量病灶的患者中颅内ORR为53 2016ASCO的II期试验 ALTA 入组crizoitnib耐药且未接受其他ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC Brigatinib分两个剂量组 90mgqd A组 或90mgqd7天后180mgqd B组 222名患者入组 A B组 n 112 n 110 两组的OR
12、R分别为46 和54 中位PFS分别获得了8 8个月和11 1个月的 对比之前色瑞替尼 mPFS 6 9m 和艾乐替尼 mPFS 8 9m 用于克唑替尼耐药患者中的数据 Brigatinib似乎更优 值得期待的是 Brigatinib对比克唑替尼用于初治晚期ALK NSCLC患者一线治疗的III期研究ALTA 1L已经启动 15 Lorlatinib PF 06463922 Lorlatinib是多靶点的ALK和ROS1抑制剂 为第三代ALK抑制剂正处于临床研究阶段 相比现有的ALK抑制剂 其潜在的优势在于血脑屏障通透性更高 且对TKI耐药的ALK突变的治疗效果更好 包括克唑替尼 艾乐替尼和色
13、瑞替尼耐药的EML4 ALK突变类型 如G1202R突变 2016年ASCO报道 lorlatinib对ALK重排的脑转移患者显示了很好的疗效 ORR为31 在100mgqd剂量组时 进行血浆和脑脊液药物浓度对比 发现lorlatinib能够穿过血脑屏障 脑脊液药物浓度很高 CSF 血浆浓度比在61 90 剂量爬坡研究确定了lorlatinib100mgqd可以耐受 期研究正在进行中 期待更令人兴奋的结果 16 总结 2007年发现ALK重排靶点 到目前已经获批3个靶向药物 晚期ALK阳性NSCLC患者的OS可延长到4年多一代药物耐药以后 已批准上市的二代ceritinib及Alectinib 及正在研发的Brigatinib及Lorlatinib都有超过50 的缓解率 且对中枢神经转移均较一代TKI有更好的控制率 Lorlatinib对继发耐药靶点有一个更广泛的抑制 透过血脑屏障能力更强在全程管理中 关注靶向药的PFS 还要个体化治疗 强调再活检的重要性 合理安排TKI用药 17 18 19 20 ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理 21
