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1、舒美特的药代及药效学 药代动力学 血清 组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学 血清 组织 体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系 时间 血浆浓度变化曲线 传统抗生素的药代动力学 AmsdenGWetal In MandellGL BennettJE DolinR eds PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases 5thed Philadelphia Pa ChurchillLivingstone 2000 253 261 Reproducedwithpermission PermissionconveyedthroughCopyright
2、ClearanceCenter Inc 吸收血清排泄 传统抗生素的药代动力学 组织间隙 细胞 对传统抗生素来说 药物吸收入血 弥散到组织间液 极少甚至没有浸润到组织细胞 传统抗生素 典型的 内酰胺类抗生素 的组织渗透性 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积 因此组织浓度一般都要比血清浓度低 以 内酰胺类为例 组织 血清浓度比率低于1 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005 5 1 1 3 24
3、hrAUC MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpoint Antibioticconcentration MIC Time 抗菌药物的杀菌作用特性与PK PD参数 抗生素的药效学 T MIC是预测体内 内酰胺疗效的主要PK PD参数T MIC达40 50 就可获85 100 细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时 T MIC需达90 100 故宜持续静脉滴注有PAE时 T MIC需达50 60 故必须多次给药方
4、案 内酰胺类 汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005 5 1 1 3 氨基糖苷类 浓度依赖性杀菌剂 有较长PAE 体外1 3h 体内10h PK PD参数Cmax MIC和AUC24 MIC最佳参数值为Cmax MIC 8 12 药效学折点 除心内膜炎患者 腹透 血透患者 大面积烧伤患者外 推荐每日1次给药 汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005 5 1 1 3 氟喹诺酮类 浓度依赖型杀菌剂 1 5 2 5h后效应PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值 breakpoint G 细菌AUC24 MIC为125 24h期间平均AUC相当于MIC5倍 临床治
5、愈率80 细菌学治愈率82 SPAUC24 MIC为25 32 汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005 5 1 1 3 大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类PK PD参数T MIC最佳参数值T MIC40 50 舒美特 PK PD参数AUC24 MIC最佳参数值AUC24 MIC 25 汪复抗菌药物合理应用的几个问题中国抗感染化疗杂志2005 5 1 1 3 独特的药物特性 抗生素领域的突破 舒美特 的药代动力学 PetersDHetal Drugs 1992 44 750 799 分子结构 舒美特 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother
6、 1990 25 supplA 73 82 舒美特 药代动力学 血清浓度 时间曲线 成人单剂500mg口服 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1990 25 suppl 73 82 和传统抗生素不同 单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度 FouldsG etal JAntimicrobChemother1990 25 SupplA 73 82 健康志愿者 口服或静脉给予希舒美 500mg后的血清药物浓度曲线 舒美特 药代动力学 健康志愿者口服舒美特 每日500mg 联服3天或第一天服用500mg 第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度 3 Day
7、 5 Day 288 240 192 144 96 48 0 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 时间 小时 平均药物浓度 mg L 舒美特 药代动力学 舒美特 与 内酰胺类 传统大环内酯类和喹诺酮类不同 其体内分布容积更大 能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室 在细胞 组织和血清房室之间形成一个动态平衡 并主要进入组织细胞内室 对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义 舒美特 独特的房室模型 优化体内分布 舒美特 药代动力学 1 吸收后舒美特 快速分布到组织中 舒美特 药代动力学 2 舒美特 不单单分布在组织间液 同时也在组织细胞内蓄积 但是药物在细胞内不受限制 3 舒美特
8、 同时也弥散到细胞外 回到组织间液和血流 细胞 组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 a 首次给药后2 4小时标本b 首次给药后10 12小时标本c 首次给药250mg bid q12hd 单次给药500mg后19小时 健康成人口服舒美特 500mg后的组织浓度 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 舒美特 药代动力学 舒美特 500mg单剂给药后4天 各组织中浓度 KrohnK EurJClinMic
9、robiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 舒美特 药代动力学 内酰胺类和舒美特 的组织穿透性 组织 血清比例 舒美特 药代动力学 FouldsGetal JAntimicrobChemother 1993 31 suppl 39 50 Omnicef packageinsert NorthChicago Ill AbbottLaboratories 2000 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG Eurj
10、ClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 舒美特 药代动力学 单剂给予舒美特 500mg后 对舒美特 组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次 疗程5天的方案 第1天500mg 第2 5天250mg 治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础 采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内 预期许多组织中药物浓度将大于2mg kg 明显高于常见致病菌的MIC90 FouldsG ShepardRM JohnsonRB Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues JAntimierobChemoth
11、er1990 25 SupplA 73 82 舒美特 药代动力学 扁桃体前列腺子宫颈血清 2 5 10 20 50 0 0 01 0 05 0 1 0 2 0 5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 天 1 0 浓度 mg kg或mg l 化脓性链球菌 A组 肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 MIC90 舒美特 500mg 每日一次 连服3天 舒美特 药代动力学 FouldsG etal JAntimicrobChemother 1990 25 supplA 73 82 舒美特 在呼吸道组织 肺泡巨嗜细胞中高浓度 长时间的持续存在 行选择性肺部手术病人使
12、用舒美特 后肺内各部位的药物浓度 舒美特 药代动力学 舒美特 1 2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示 药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如 沙眼衣原体 解脲脲原体 淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90 组织浓度是血清浓度的10 100倍平均组织半衰期长达68小时 保证了临床治愈率 舒美特 药代动力学 KrohnK EurJClinMicrobiolInfectDis1991 10 864 868FouldsG EurjClinMicrobiolInfectDis1991 10 868 871 体内的流向模型 舒美特 药代动力学 血清 吸收 排泄 血清 组织间隙 组织间隙 吞噬小
13、体 溶酶体 细胞内 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 舒美特 迅速被多形核白细胞 PMNLs 单核细胞 肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取 并在细胞内达到高浓度 孵育2小时 舒美特 在细胞内外浓度比 这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能
14、达到的浓度 舒美特 药代动力学 GladueRP BrightGM lsaacsonRE NewborgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 舒美特 迅速并持久在细胞内浓集 舒美特 药代动力学 巨噬细胞自发性释放舒美特 比释放其他药物慢得多 GladueRP BrightGM lsaacsonRE New
15、borgMF In vitroandin vitrouptakeofaztthromycin CP 62 993 byphagocyticcells possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection AntimicrobAgentsChemother1989 33 277 82 舒美特 药代动力学 给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较 C E 细胞内浓度 细胞外浓度 多型核中性粒细胞舒美特 摄取率远高于其他抗生素 HandWL etal IntJAntimicrobAgents2001 18 419HandWL etal
16、AntimicrobAgentsChemother1993 37 2557 舒美特 舒美特 药代动力学 单核细胞中舒美特 与克拉霉素浓度比较 500mgbid10天 AmsdenGW IntJAntimicrobAgent1999 11 Suppl1 S7 舒美特 药代动力学 摄取转移噬菌作用以及生物活性药物的释放 RetsemaJAetal JAntimicrobChemother 1993 31 supplE 5 16 舒美特 不只在组织细胞内蓄积 同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积 这些细胞迁移到感染的组织 吞噬细菌并杀死细菌 在噬菌过程中 细胞内的药物释放出来 这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度 舒美特 药代动力学 巨噬细胞摄取 储存 释放舒美特 示意图 舒美特 药代动力学 SchentagJJ AmJMed1991 91 5s 11s 吞噬细胞对舒美特 的转运作用 SchentagJJandBallowCH AmJMed 1991 91 suppl3A 5S 11S Pech reJC SurvivalStrategiesofSalmonellainM
