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1、慢性粒细胞白血病 ChronicGranulocyticLeukemia 1 概述 慢粒是一种起源于骨髓多能造血干细胞的恶性增殖性疾病 其临床特点是粒细胞显著增多 脾明显肿大 绝大多数病例 90 以上 具有慢粒的标记染色体 Ph染色体 慢粒起病及发展较缓慢 大多死于急性变 年发病率为0 36 10万 2 慢性粒细胞白血病 CML 分三期 慢性期 加速期 急变期 造血干细胞恶性克隆性疾病 白细胞计数增高可见各阶段粒细胞以中晚阶段为主 脾脏明显增大甚至巨脾 90 以上存在Ph 染色体和BCR ABL融合基因 3 特点 临床上以骨髓及其他单核一巨噬细胞系统内粒细胞无限增殖为主要特征 4 发病情况 在
2、我国 CML占白血病病例15 25 仅次于ANLL和ALL 居第三位 本病好发于25 60岁之间 发病高峰在40岁左右 可见于儿童 无明显性别差异 起病缓慢 5 病因和发病机制 病因 见总论 发病机制 Ph染色体t 9 22 q34 q11 形成abl bcr融合基因 并转录一种新的mRNA 产生异常的蛋白质p210 p210与慢粒发病有直接关系 而且是慢粒的特异性标志用于鉴别诊断 监测疗效和治疗的靶点 6 Ph染色体 BCR ABL融合基因 是CML的细胞遗传学标志 9号染色体长臂3区4带 9q34 和22号染色体长臂1区1带 22q11 相互易位所致 9q34的原癌基因C ABL和22q1
3、1的BCR基因融合 形成BCR ABL融合基因 翻译成融合蛋白质 CML的t 9 22 易位 8 CML病程演变 临床分期 周围血或骨髓原始细胞慢性期20 目前已将细胞遗传学的变化作为CML克隆衍化的独立指标 9 慢粒分期 慢性期 加速期 急变期 持续时间5 6年6 9月3 6个月 临床表现 1 起病缓慢 早期常无任何症状 渐出现乏力 低热 盗汗或多汗 消瘦等代谢亢进的表现 2 左上腹不适 食后饱胀 脾梗塞 3 脾肿大 2是突出的体征 一般病人就诊时脾常达脐上下 有的甚至达盆腔 但也有极少数病人脾不大 5 胸骨中下段压痛 慢性期 11 12 临床表现 4 眼底变化 当白细胞明显增高时可见静脉扩
4、张 充盈迂曲 病程中可有视网膜及视神经乳头水肿 眼底出血伴渗出物及结节等 5 慢性期一般约1 4年 以后逐渐进入加速期 白血病细胞对原来有效的药物发生耐药 急变期 与急性白血病类似 6 白细胞淤滞症 呼吸窘迫 头晕 神经精神症状 血栓 13 加速期不明原因发热 骨关节痛 贫血 出血加重及脾脏进行性肿大 原有治疗药物无效 急变期CML的终末期 临床表现与AL相似 多为急粒变 20 30 为急淋变 偶有单核 巨核及红细胞等类型的急性变 预后极差 14 慢性期 CP 没有达到诊断AP或BC的标准多数病人能够恢复正常生活 加速期 AP 原始细胞增多嗜碱细胞 20 持续血小板减少感到身体不适 可出现贫血
5、 白细胞升高或者下降 血小板下降 脾肿大 急变期 BC 原始细胞明显增多髓外浸润会感觉疲劳 气短 可出现出血 感染 腹痛 骨痛等 CML疾病分期与症状 1 血象 WBC 计数明显增高 可达 10 200 109 L或更高 中性粒细胞显著增多 可见各阶段粒细胞 以中性中幼 晚幼 杆状核粒细胞增多为主 原始和早幼粒细胞 5 加速期及急变期原始细胞增多 嗜酸 嗜碱粒细胞比例增高中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP 活性减低或阴性 RBC 慢性期正常或轻度减少 加速及急变期 PLT 慢性期正常或 急变期 实验室和辅助检查 16 2 骨髓象 慢性期增生明显至极度活跃以粒系为主 粒 红比例明显增高中性中 晚幼粒及
6、杆状核粒细胞明显增多原粒 10 嗜酸 嗜碱性粒细胞增多红系相对减少巨核细胞正常或增多 晚期减少中性粒细胞碱性磷酸酶 NAP 活性减低或阴性 治疗有效时活性可增高 复发时又下降骨髓活检 不同程度骨髓纤维化加速期原粒 早幼粒细胞数值介于慢性期和急变期之间急变期原粒 早幼粒细胞 30 17 CML慢性期骨髓象 18 3 细胞遗传学及分子生物学改变90 以上CML患者细胞中出现Ph 染色体 小的22号染色体 显带分析为 9 22 q34 q11 RT PCR检查 BCR ABL融合基因 5 CMLBCR ABL融合基因阳性 Ph 染色体阴性 Ph染色体见于粒 红 单核 巨核 淋巴细胞 是确定诊断的依据
7、加速及急变期易有附加染色体的异常4 血液生化尿酸 LDH 溶菌酶 19 Ph 染色体 t 9 22 q34 q11 20 图1RT PCRBcr abl融合基因电泳图注 M Marker 1 b3a2 2 b2a2 21 诊断及鉴别诊断 脾大血象骨髓象细胞化学染色Ph染色体有条件可用分子生物学技术检测bcr abl融合基因 22 慢粒治疗进展史 治疗 化学治疗 干扰素 伊马替尼 异基因造血干细胞移植 治疗原则着重于慢性期的治疗 力争分子水平的缓解和治愈 慢性期 24 CML疗效评估指标 血液学完全缓解 HCR 血象 骨髓象恢复正常 细胞遗传学缓解 显著细胞遗传学缓解 MCyR 骨髓Ph阳性细胞
8、 35 完全细胞遗传学缓解 CCyR 骨髓Ph阳性细胞为0 分子生物学缓解 完全分子学缓解 CMoR BCR ABL转录本定量阴性 主要分子学缓解 MMoR BCR ABL较治疗前基数下降 3log 25 一 化学治疗 1 羟基脲首选化疗药是S期特异性抑制DNA合成剂 起效快 持续时间短 需小剂量维持 2 白消安 马利兰 烷化剂 作用于早期祖细胞2 3周后细胞开始下降 停药后仍继续下降2 4周WBC20 109 L时减半量 WBC10 109 L时停药副作用 皮肤色素沉着 肺纤维化 骨髓抑制目前很少应用 只能达到血液学缓解 不改变生存期 40个月左右 26 3 靛玉红从当归芦荟丸主要成分青黛中
9、提取用药20 40天白细胞下降副作用 腹泻 恶心 骨关节痛 浮肿等4 小剂量阿糖胞苷15 30mg m2 dIVD IH 连用10天常与干扰素合用少数Ph 细胞 甚或转阴 27 干扰素 IFN 用法 300 500万UIH每周3 7次 持续一年或更长常与羟基脲 小剂量Ara C HHT合用疗效 血液学完全缓解 HCR 50 70 细胞遗传学缓解 CyR 30 40 对加速期和急变期的患者无效副作用 发热 流感样症状 二 生物治疗 28 甲磺酸伊马替尼 格 三 甲磺酸伊马替尼 格列卫 是特异地针对BCR ABL酪氨酸激酶的靶向治疗药物与ABL酪氨酸激酶ATP的结合位点特异结合竞争 阻断ATP与A
10、BL结合抑制 ABL将三磷酸腺苷上的磷酸基转移至含有酪氨酸残基蛋白的磷酸化基团过程 预防ABL诱导的细胞增生 凋亡所需能量传递还可以抑制其他两种酪氨酸激酶 即PDGF R和c Kit 29 P P P P P ATP Bcr Abl的信号转导 激酶结构域通过磷酸化激活底物蛋白如PI3激酶激活的底物启动细胞增殖和生存中信号级联反应 Bcr Abl 30 甲磺酸伊马替尼 作用机制 甲磺酸伊马替尼占据了Abl激酶结构域中的ATP结合位点这阻止了底物磷酸化和信号转导信号的缺失抑制了增殖和存活 甲磺酸伊马替尼 Bcr Abl SavageandAntman NEnglJMed 2002 346 683
11、31 适用症 Ph BCR ABL 阳性的慢性期 加速期 急变期CML方法 慢性期400mg d急变期和加速期600 800mg d疗效 慢性期初治HCR98 CyR83 MoR68 干扰素治疗失败者HCR95 CyR60 MoR41 BCL ABL融合基因转阴7 副作用 中性粒细胞 血小板 恶心 呕吐 腹泻 水肿 皮疹 肌痛问题 维持用药时间 如何克服耐药 32 Thisissampletext pleasereplaceitwithyouroriginalfactsandfigures Thanks 伊马替尼时代 新的希望 KantarjianH SawyersC HochhausA et
12、al NEnglJMed 2002 346 645 652TalpazM SilverRT DruckerBJ etal Blood 2002 99 3530 3539Dataonfile NovartisPharmaAG Basel Switzerland 越早应用格列卫细胞遗传学缓解率越高 34 中国慢粒指南2011版 初诊CML CP治疗 首选一线治疗 病史 体检血常规生化检查考虑HLA检测骨髓穿刺 活检形态学原始细胞 嗜碱细胞 细胞遗传学FISHPCR Ph 且BCR ABL Ph 或BCR ABL 评价其他疾病非CML 伊马替尼400mg每日一次 成人慢性髓性白血病慢性期 结论 当伊
13、马替尼治疗疗效不佳时 可提升治疗剂量到600 800mg 天或二代TKI治疗 结论 伊马替尼是CML治疗的金标准 改变了CML的自然病程 预估长生存达到19年 CML慢性期首选伊马替尼治疗 初始治疗剂量400mg 天 经十年临床经验证实 总体耐受性良好绝大多数不良反应为轻 中度 支持治疗即可缓解不良反应多在治疗前两年出现 随着治疗时间的延长无新的不良事件发生严重不良反应可减量或暂停治疗 缓解后应逐渐恢复用药不合理的药物减量或中断治疗会导致疾病进展 伊马替尼足量持续治疗是保证最佳治疗效果的关键 伊马替尼治疗初治CML CP72个月3 4级不良反应 HochhausA etal Blood 200
14、7 110 11 Abstract25 ASH2007OralPresentationDrukeretal NEnglJMed 2006 355 2408 2417 伊马替尼不良反应处理 CML慢性期患者伊马替尼血液学不良反应的处理 CML慢性期伊马替尼初始剂量400mg d ANC 1 000 mm3和 或PLTs 50 000 mm3 ANC 1 500 mm3或PLTs 75 000 mm3 ANC 1 000 mm3和 或PLTs 50 000 mm3 停用伊马替尼 ANC 1 000 mm3或PLTs 50 000 mm3 血小板计数 30 000 mm3应输注血小板 ANC 中性粒
15、细胞绝对计数 PLTs 血小板计数 2周内 超过2周 3 4级贫血 输注红细胞 超过2周 对于顽固性中性粒细胞减少与血小板减少的患者 可以采用生长因子与伊马替尼联合应用 伊马替尼非血液学不良反应的处理 水肿和体液潴留的处理 DeiningerMWetal JClinOncol 2003 21 1637 1647 骨痛和关节痛的处理 DeiningerMWetal JClinOncol 2003 21 1637 1647 关于是否应对伊马替尼治疗患者使用扑热息痛一直存在争议 一例处于CML加速期的患者在伊马替尼治疗中 在服用扑热息痛治疗发热后死于肝衰竭 尚无法判定患者死亡是否与药物并用有关 轻度
16、皮疹的处理1 2 1 DeiningerMWetal JClinOncol 2003 21 1637 1647 2 GuilhotF Oncologist 2004 9 271 281 肝转氨酶升高的处理 IULN 规定的正常上限Dataonfile Basel Switzerland NovartisPharmaAG 伊马替尼与孕期用药 应建议育龄期妇女在伊马替尼治疗中避免怀孕伊马替尼孕期用药的数据有限动物研究表明伊马替尼具有生殖毒性若患者在伊马替尼治疗期间怀孕 应告知用药可能对胎儿健康有害建议妇女在接受伊马替尼治疗期间不应哺乳 影响伊马替尼血浆浓度的药物 NCCN2010 总结 伊马替尼治疗CML血液学不良反应多在伊马替尼应用早期或疾病进展时出现出现时应与疾病进展本身引起外周血细胞减少区别因不良反应减量伊马替尼剂量应不低于300mg d非血液学不良反应绝大多数为轻中度 多数不需减量或停药 支持对症处理可缓解积极处理不良反应 坚持伊马替尼治疗是取得最佳疗效的保证 异基因造血干细胞移植 AllOSCT 是唯一能治愈CML的方法时机 慢性期 血液学缓解后尽早进行条件 HLA相合同胞或无关
