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1、张在强神经肌肉与遗传疾病科神经内科中心首都医科大学附属北京天坛医院 成人遗传性脑白质病变的诊断思维 1 成人脑白质病变 获得性疾病 脑血管病外伤感染免疫介导疾病代谢中毒神经变性肿瘤 遗传性疾病 遗传血管病 非血管性遗传病 CADASILCARASILAD RVCLCol4A1Col4A2CRMCC LCC Coatsplus FabrydiseaseF CAAMitochondrialdisease 常染色体显性遗传伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传白质消融性脑病Nasu Hakola病异染性脑白质营养不良Krabbe
2、病脑腱黄瘤病成人多糖体病伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病X连锁遗传脆性X相关性震颤和共济失调综合征肾上腺脑白质营养不良 Round1 Round2 Round3 MIDNIGHTS 2 Round1获得性疾病 1 脑血管病高血压动脉硬化性脑病系统性 原发中枢神经系统血管炎 抗 A4脑血管炎淀粉样脑血管病隐源性脑卒中 PFO 肺动静脉瘘 脑动静脉瘘血液疾病相关卒中 3 Associationofright to leftshuntwithfrontalwhitematterlesionsinT2 weightedMRimagingofstrokepatients Neuroradiology 200
3、9 51 299 304 PFO合并脑白质病变 4 原发性中枢神经系统血管炎 5 脑淀粉样血管病 6 脑动静脉瘘 7 Round1获得性疾病 2 免疫介导性疾病ADEM HurstMSNMOSD风湿免疫疾病神经系统损害自身免疫性脑炎感染性疾病布氏杆菌病梅毒甲型流感病毒HIV感染SSPE 8 进行性多灶性白质脑病 JC病毒相关疾病 9 NMOSD 10 神经白塞氏病 11 可逆性胼胝体病变综合征 RSL MERS 流感病毒A 发病后1天 病后1月 12 布氏杆菌病 13 Round1获得性疾病 3 代谢中毒性脑病化疗药物 5 氟尿嘧啶 甲氨蝶呤 氟达拉滨毒麻药物 海洛因 可卡因医药 甲硝唑 抗菌
4、素 环孢菌素A 免疫抑制剂 氨己烯酸 抗癫痫药 环境毒素 一氧化碳中毒 甲醇 铅砷镉中毒农药和化工溶液 二氯乙烷 苯 鼠药等肝肾功能衰竭 代谢性脑病 C M Rimkusetal ToxicLeukoencephalopathies IncludingDrug Medication Environmental andRadiation InducedEncephalopathicSyndromes SeminUltrasoundCTMRI 2014 35 97 117 14 甲氨蝶呤白质脑病37岁 女性 白血病 应用甲氨蝶呤治疗 15 海洛因中毒脑病 16 甲硝唑脑病 17 一氧化碳中毒迟发型
5、脑病 18 肾功能衰竭 肾性脑病 19 二氯乙烷中毒 20 肿瘤 胶质瘤病血管内淋巴瘤淋巴瘤 Round1获得性疾病 4 21 脑胶质瘤病 22 23 Round2遗传性脑血管病 常染色体显性遗传 大脑常染色体显性遗传性动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病 CADASIL 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病 CARASAL 常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病 AD RVLC COL4A1卒中综合征常染色体隐性遗传大脑常染色体隐性遗传性动脉病伴有皮层下缺血卒中和白质脑病 CARASIL ADA2突变相关的早发卒中和血管病伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病 CRMCC 性连锁隐性遗传Fab
6、ry病母系遗传线粒体脑病 24 诊断措施 病史 临床综合征遗传方式组织活检 病理学 常规 组化 电镜 基因检查 二代基因测序 验证基因检测包 包括Notch3 TREX1 COL4A1 COL4A2 HTRA1 GLA cathepsinA ADA2 CTC1等 25 大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮层下梗死和白质脑病 CADASIL 常染色体显性遗传常在45岁以前发病临床表现 反复皮层下缺血性卒中 偏头痛 癫痫发作 皮层下痴呆等严重的心境异常 或精神异常血管平滑肌细胞病变 嗜锇酸物质沉积致病基因 位于19号染色体的Notch3基因 26 Notch3基因 exon4 C421C TArg14
7、1Cys 27 伴卒中和白质脑病的组织蛋白酶A相关性动脉病 28 29 常染色体显性遗传性视网膜血管病伴有白质脑病 AD RVCL 常染色体显性遗传发病年龄30 50岁 病程约10年神经系统表现 卒中 假瘤样表现 癫痫 偏头痛样头痛 运动 感觉 小脑功能缺损 人格改变 认知能力下降其他器官 肾损害 蛋白尿 血尿 微结节性肝硬化 胃肠道出血 贫血 雷诺氏现象TREX1基因突变 相关疾病包括 Aicardi Goutiere综合征 家族性冻疮样狼疮 AD RVCL 系统性红斑狼疮 30 神经影像学 散在深部脑白质高信号病灶 不规则强化 占位效应 脑水肿 进展为多发性病灶 31 AaronM G L
8、ynnS etal NovelOphthalmicPathologyinanAutopsyCaseofAutosomalDominantRetinalVasculopathyWithCerebralLeukodystrophy JournalofNeuro Ophthalmology2011 31 20 24 眼科表现 主要为黄斑受累 微动脉瘤和毛细血管扩张 毛细血管中断脱失 进行性视力损害 32 33 J C DiFrancesco Etal TREX1C terminalframeshiftmutationsinthesystemicvariantofretinalvasculopathy
9、withcerebralleukodystrophy neurolsci 2014 TREX1T270fsmutation 34 COL4A1卒中综合征 COL4A1基因定位于染色体13q34 编码IV型胶原蛋白的 1链神经系统表现 脑出血 智能发育迟滞 儿童期癫痫 肌张力障碍 婴儿偏瘫 偏头痛神经影像学 白质脑病 腔隙性卒中 微出血 大出血 动脉瘤 脑室穿通畸形眼科表现 视网膜微动脉扭曲 视网膜出血 Axenfeld Rieger异常 白内障其他 血尿 肾囊肿 肌肉痉挛 雷诺氏现象 室上性心律失常 35 血管基底膜增厚 胶原纤维粗大紊乱 变性 肾脏肾小球基底膜增厚 36 COL4A2基因突变
10、综合征 37 伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体隐性遗传性脑动脉病 CARASIL 发病年龄为20 45岁 男女比例为3 1呈常染色体隐性遗传 10号染色体HTRA1基因突变半数患者卒中发作 主要表现为基底节或脑干腔隙性梗死 余下的约半数患者表现为进行性脑功能损害 如假性球麻痹 锥体束征和锥体外系征认知功能障碍 早期健忘 逐渐表现为计算和定向力下降 人格改变 情绪失控 严重记忆力丧失80 病例20 40岁急性腰痛 各种各样的骨性结构异常 如驼背 肘关节畸形和椎间盘变性等秃顶 38 39 Q Zhou D Yang A K Ombrello etal Early OnsetStrokeandVas
11、culopathyAssociatedwithMutationsinADA2 NEnglJMed2014 370 911 20 ADA2相关的卒中和血管病 40 伴有钙化和囊变的脑视网膜微血管病 CRMCC LCC CTC1基因突变 41 Fabry病 性连锁隐性遗传多在儿童期或少年期发病 也有30 40岁发病早期表现 发作性肢体疼痛 持续数分钟至数天 伴有发热和血沉增快 皮肤角化性血管瘤眼部表现 角膜病变 白内障 结膜和视网膜血管扩张迂曲心脑血管病肾脏功能衰竭胃肠道症状 反复腹痛 42 43 GLA基因 c 821G A p G274D 错义突变 半乳糖苷酶14 8 100 500 10 1
12、5mol day spot 44 以小血管病为表现的线粒体疾病 45 46 Round3成人起病的遗传性脑白质病 常染色体显性遗传伴有球形神经轴索的遗传性弥漫白质脑病 HDLS 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良 ADLD 成人起病的亚历山大病常染色体隐性遗传白质消融性脑病 VWM Nasu Hakola病异染性脑白质营养不良 MLD Krabbe病脑腱黄瘤病 CTX 成人多糖体病 APBD 伴有皮层下囊变的巨颅脑白质病 MLC X连锁遗传脆性X相关性震颤和共济失调综合征 FXTAS 肾上腺脑白质营养不良 X ALD 47 诊断措施 临床综合征遗传疾病的家族史 肌张力低下 痉挛 肌张力障碍
13、 癫痫发作 共济失调 认知发育迟缓 或认知下降影像学特征血氨基酸 血尿有机酸谱 极长链脂肪酸 白细胞酶活性测定 galactocerebosidase arylsulfataseA hexosaminidaseA glycogendebrancherenzyme mannosidaseandaspartoacylase 组织活检 脑 周围神经 肌肉 皮肤 基因分析 成人脑白质病检查包 二代基因测序 验证 48 成年发病的常染色体显性遗传白质营养不良 Adult onsetautosomaldominantleukodystrophy OMIM169500 40 60岁起病早期表现 自主神经症状
14、 直肠 膀胱功能障碍 阳痿 体位性低血压等 早于其他系统表现锥体束损害表现 上下肢痉挛瘫痪小脑表现 共济失调 辨距不良 眼球震颤 动作性震颤其他 轻度认知障碍 视听觉异常 无周围神经表现致病基因 LMNB1 编码蛋白为核膜纤层蛋白 49 白质消融性脑病 Vanishingwhitematterdisease OMIM306896 编码5 真核细胞起始因子2B亚单位 eIF2B 的基因发生突变成人发病 多20 30岁 有40 42岁起病的报道表现 精神症状 痴呆 运动功能衰退 偶有癫痫发作为首发症状轻微头外伤 高热 惊吓常常为起病激发因素卵巢功能低下 MarjoSvanderKnaap JanC
15、Pronk GertCScheper Vanishingwhitematterdisease LancetNeurol2006 5 413 23 50 成人多聚糖体病 Adultpolyglucosanbodydisease OMIM232500 常染色体隐性遗传 50 60岁起病 神经源性膀胱 100 进行性痉挛截瘫伴有振动觉丧失 90 轴索性周围神经病 90 认知能力 注意 记忆力 下降 50 MRI 内囊后肢 外囊 桥脑和延髓的锥体束 内侧丘系白质病变糖原分支酶基因缺陷 GBE GSD IV AdultPolyglucosanBodyDisease NaturalHistoryandKe
16、yMagneticResonanceImagingFindings ANNNEUROL2012 72 433 441 51 有提示价值的临床特征 1 视觉损害视神经萎缩 MLD Krabbe病 佩梅氏病 线粒体病皮层盲 Krabbe病视网膜变性 Krabbe病 线粒体病 Cockayne综合征白内障 脑腱黄瘤病 线粒体病眼球运动异常 眼球震颤 佩梅氏病 佩梅样病周围神经病 MLD CTX Krabbe病 成人多糖体病小脑性共济失调 CTX 亚历山大病 成人多糖体病 白质消融性脑病精神症状 MLD HDLS ALD 白质消融性脑病球部症状 腭肌阵挛 成人发病亚历山大病早发的自主神经症状 ADLD锥体束损害 ALD AMN Krabbe病 CTX HDLS 成人多糖体病 白质消融性脑病 52 有提示价值的临床特征 2 巨颅 MLC 亚历山大病 有机酸尿症 戊二酸尿症1型 L 2 羟基戊二酸尿症 皮肤颜色改变 X ALD鱼鳞廯 Sj gren Larsson综合征视网膜血管异常 CRMCC视网膜上樱桃红点 GM1和GM2累积病慢性脑脊液淋巴细胞增多 Aicardi Gouti res综合征
