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1、一例药物性肝损害患者的病例分析 临床药学室邓娇2013 11 14 1 病情简介 患者 男 55岁 2013 10 21入院 主诉 肝功异常1周 现病史 患者于2013 10 15复查肝功时发现肝功异常 TBIL107 9umol L DBIL76umol L IDBIL31 9umol L ALT206U L AST87U L ALP788U L GGT1367U L TBA130 7umol L CYSC1 2mg L 同时 口甜明显 进食后自觉喉部甜 为进一步诊治而来我院 自病来患者自觉周身瘙痒 尿黄 大便正常 近期体重无下降 2 既往史 2013 4诊断肾病综合征 急性糜烂性出血性胃炎
2、 十二指肠溃疡 胃多发溃疡 给予激素 保肾 保肝 抑酸等对症治疗2013 7诊断双侧肺炎 I型呼吸衰竭 肝功能异常 给予抗炎 抗病毒 抗结核等治疗 随后口服利福喷丁胶囊 乙胺丁醇 异烟肼抗结核治疗 2013 9复查肝功正常 近5天停药 否认药物 食物过敏史 个人史 吸烟30年 10支 日 适量饮酒 家族史 母亲死于肝癌 初步诊断 药物性肝损害 3 病情简介 主要治疗药物 4 药物性肝损害 drug inducedliverinjury DILI 药物性肝损害是指由于药物或 及其代谢产物引起的肝脏损害 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人 在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损
3、害 均称为药物性肝损害 1 药物性肝损害均有一定的潜伏期 一般为4 8周 主要表现为乏力 食欲不振及黄疸 有些患者可同时出现皮疹 肾损害等其他脏器的表现 5 药物性肝损害 1 定义使用正常剂量药物过程中 出现 1 连续2次检测ALT 40U L ULN 或 和TB 1 ULN 2 或单次检测ALT 2 ULN或TB 2 ULN 符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害 2 严重程度分级 1 轻度肝损害 ALT异常伴1 ULN TB 5 ULN 病人无症状或仅有轻微症状 2 重度肝损害 ALT 10 ULN 伴5 ULN TB 10 ULN 正常值上限 病人出现明显肝损害症状和体征 3 肝衰竭 为
4、必须条件 胆红素平均每天上升17 mol L或总数大于10倍正常值上限 凝血酶原活动度 40 症状进行性加重 极度乏力 厌食 呕吐 出现各种严重并发症 包括腹水 上消化道出血 肝性脑病 肝肾综合征等 6 DILI分型 肝细胞损伤型 ALT 2ULN或R 5 R为ALT ULN与ALP ULN的比值 胆汁淤积型 ALP 2ULN或R 2 混合型 ALT 2ULN 和ALP均升高 或2 R 5 7 关联性评价1 合理的时间关系 首次用药服药开始后5 90天内及离最后一次用药15天以内 再次用药服药1 15天内出现肝功能障碍 但用药期间5天内或停药后4周内出现药物性肝损害 也不能完全排除时间关系 2
5、 怀疑的药品类型 已知对肝脏有损害的药物 包括药品说明书 文献资料或数据库资料等 3 停药或减量后 不良反应消失或减轻的标准 停药后30天内ALT或 和TB降低50 4 再次使用后再次激发肝损害 5 反应不可用并用药的作用 患者病情的进展 其他治疗的影响来解释 这些因素常包括 原患有各类型病毒性肝炎 酒精性肝炎 脂肪性肝炎 自身免疫性肝损伤等其他肝脏疾患 在相关时间内服用其他有肝损害的药物 可能累及肝脏的原发性疾病 以往有无药物过敏史 过敏性疾病史或饮酒史 8 病例分析 诊断 混合型 重度肝损伤 患者肝功能指标变化 9 回顾病史与用药 亚胺培南西司他丁莫西沙星更昔洛韦注射液奥司他韦替考拉宁复方
6、磺胺甲恶唑异烟肼300mg qd 7 29 乙胺丁醇750mg qd利福喷丁胶囊450mg 2 周卡泊芬净利奈唑胺 4 26 5 10肾内科5 6 AST 60U L 阿托伐他汀钙 5 31 6 13肾内科在院肝功正常 7 24 9 6呼吸科ALT 98AST 62ALP 133 泼尼松60mg 雷公藤多苷60mg 5 31 阿托伐他汀钙 异甘草酸镁谷胱甘肽 出院后继续服用抗结核药 复方甘草酸苷胶囊10 15复查明显异常 复方二氯醋酸二异丙胺片 10 1 糖皮质激素及雷公藤多苷减量 泼尼松 甲泼尼龙 依据 超生理剂量糖皮质激素可增加肝微粒体超氧阴离子的产生 可引起膜脂质过氧化损伤 2 肝功能不
7、全 含肝硬化 可能增强皮质类固醇的作用 长期用药可造成体液潴留 可见与临床症状无关的天门冬氨酸氨基转移酶暂时升高 丙氨酸氨基转移酶暂时升高 碱性磷酸酶暂时升高 药品不良反应信息通报 第46期 关注雷公藤制剂的用药安全 涉及雷公藤多苷片的病例报告633例 其中严重者53例 占8 4 主要表现为药物性肝炎 肾功能不全 粒细胞减少 白细胞减少 血小板减少 闭经 精子数量减少 心律失常等 严重病例平均用药时间为40天 病例分析 11 2 抗菌药已停用 避免再次使用肝损伤药物 病例分析 12 3 抗结核药停用抗结核药 加用维生素B6 依据 抗结核用药原则 早期 规律 全程 适量 联合诊断性抗结核治疗 目
8、前已停药5日抗结核药为致肝损伤药物第一位VB6用于异烟肼过量时的解救 每1mg异烟肼使用1mgVB6 如服用异烟肼的剂量不明 可给予VB65g 每30分钟1次 直至抽搐停止 患者恢复清醒 病例分析 13 4 保肝药简化用药 减少联合用药 机制可能雷同 加重肝脏负担 疗效确切 腺苷蛋氨酸用于DILI疗效确切 熊去氧胆酸 多烯磷脂酰胆碱等可用于胆汁淤积型 3 异烟肼导致的肝毒性与线粒体功能受损及TAC中能量代谢异常 葡萄糖代谢紊乱有关 4 14 5 建议维生素B6减量至100mg qd其他可能有效药物 白头翁 山莨菪碱 银杏叶醇提取物 5 N 乙酰半胱氨酸等 监测症状 胆红素 血氨 血浆凝血酶原活
9、动度等 防止出现肝衰 依据 用于异烟肼导致的VB6缺乏 一日100mg 连用3周 然后改为口服维持剂量 一日30mg VB6 一日使用200mg 持续30日以上 可致维生素B6依赖综合征 药学会规定每天服用最低安全上线为100mg 大剂量 如500mg 日 该类维生素可影响神经感觉传导 N 乙酰半胱氨酸 NAC 对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益 对于非APAP引起的急性肝衰竭患者 应用NAC亦可改善结局 6 病例分析 15 一例药物性肝损害患者的病例分析邓娇2013 11 14 Thankyou 16 参考资料 常见严重药品不良反应技术规范及评价标准 吴东方 汪晖 阿魏酸钠部分减轻氢化泼尼松引起的小鼠肝脏毒性 药学学报 1995 30 11 801 805 17
