药物合成 缩合反应PPT参考幻灯片

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1、第四章缩合反应CondensationReaction 1 缩合反应 两个及两个以上有机化合物通过反应 失去一个小分子 形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应 用途 形成新的碳 碳键或碳 杂键本章讨论 具有 活泼氢的化合物 与 羰基化合物 之间的缩合反应 概述 定义 内容 2 缩合反应 C C键形成 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 羟烷基 羰烷基化反应亚甲基化反应 环氧烷基化反应环加成反应 概述 定义 内容 3 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 4 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化 1Aldol缩合 醇醛 酮 缩合 2不饱和烃的 羟烷

2、基化反应 Prins反应 3芳醛的 羟烷基化反应 安息香缩合 4有机金属化合物的 羟烷基化 5 定义 在稀酸或稀碱催化下 通常为稀碱 一分子醛 或酮 的 氢原子加到另一分子醛 或酮 的氧原子上 其余部分加到羰基碳上 生成 羟基醛 或酮 这个增长碳链的反应称为Aldol缩合反应 醛 酮之间的缩合 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 6 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 7 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 8 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Ald

3、ol缩合 羟醛缩合 活性 酮 醛 9 60 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 10 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 1 自身缩合 一般用碱性催化剂 11 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 1 自身缩合 一般用碱性催化剂 12 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合a含有 氢的醛或酮在Ca OH 2 K2CO3 NaHCO3等碱的存在下 用甲醛处理 在醛 酮的 碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollen

4、s缩合反应 13 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合a含有 氢的醛或酮在Ca OH 2 K2CO3 NaHCO3等碱的存在下 用甲醛处理 在醛 酮的 碳原子上引入羟甲基的反应称为Tollens缩合反应 14 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合 15 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合 16 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合

5、17 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 2 不同的醛酮之间的缩合 18 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 3 含不同 H醛酮之间的反应 定向醇醛 酮 缩合a与LDA 二异丙基胺基锂 CH3 2CH 2N Li 作用定向生成动力学盐 低温强碱 醛或酮与具位阻的碱如LDA作用 形成烯醇盐再与另一分子醛或酮作用 19 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 3 含不同 H醛酮之间的反应 定向醇醛 酮 缩合b 醛 酮转变成烯醇硅醚 在TiCl4催化下与另一分子醛 酮分子作用 2

6、0 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化1Aldol缩合 羟醛缩合 3 含不同 H醛酮之间的反应 定向醇醛 酮 缩合c烯胺法 醛 酮与胺形成亚胺 与LDA形成亚胺锂盐 再与另一分子醛 酮作用 想让哪位 H活化就让它与胺反应 21 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化2不饱和烃 羟烷基化 Prine普林斯 1 3 丙二醇缩醛 在无机酸催化剂存在的条件下 甲醛和烯烃加成得到1 3 二醇 进一步和甲醛反应生成环状缩醛的反应称为Prins甲醛 烯加成反应 22 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化2不饱和烃 羟烷基化 Prine普林斯 23 第一节 羟烷基 卤

7、烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化2不饱和烃 羟烷基化 Prine普林斯 85 86 24 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化3芳醛的 羟烷基化 安息香缩合 芳醛在含水乙醇中 以氰化钠 钾 为催化剂 加热后发生双分子缩合生成 羟基酮的反应称为安息香缩合反应 25 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化3芳醛的 羟烷基化 安息香缩合 当R为吸电子基团时有利于反应 但不能生成对称的 羟基酮 能与苯甲醛反应生成不对称的 羟基酮 例如 26 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 醛或酮

8、与a 卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应 得到 羟基酸酯或脱水得 不饱和酸酯的反应 27 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 机理 若R4 H 28 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 卤代酸酯的活性顺序为 ICH2COOC2H5 BrCH2COOC2H5 ClCH2COOC2H5 95 29 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基

9、 反应 除Zn以外 还可用Mg Li Al等金属 30 合成 羟基羧酸酯合成 羟基羧酸醛 酮增长碳链的方法之一 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 应用 31 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 应用 32 书上P191维生素A例子自己看 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 1 Reformatsky 雷福尔马特斯基 反应 应用 33 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基

10、化反应 一 羟烷基化4有机金属化合物的 羟烷基化 2 Grignard和Normant反应 Grignard试剂和Normant试剂与羰基化合物 醛 酮 反应 生成相应的醇类的反应 34 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 二 卤烷基化 Blanc反应 氯甲基化反应 芳香化合物用 甲醛 氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸 处理时 在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应 35 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 二 卤烷基化 Blanc反应 氯甲基化反应 36 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 二 卤烷基化 Blanc反应 氯甲基化反应 作用与意义 37 Blanc氯甲基化

11、反应可用于延长碳链 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 二 卤烷基化 Blanc反应 氯甲基化反应 作用与意义 38 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 含有 活泼氢的醛 酮 甲醛 胺 伯胺NH2 仲胺NH或氨NH3 反应 结果一个 活泼氢被胺甲基取代 此反应称Mannich胺甲基化反应 产物称为Mannich 曼尼奇 碱 39 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 40 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 41 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1

12、 Mannich反应 用途制备C 氨甲基化产物Michael加成的反应物转化 如亲核试剂置换 制备多一个碳的同系物 42 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 实例 95 70 43 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 实例 90 42 44 抗疟疾药常洛林 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 实例 45 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应1 Mannich反应 Mannich反应改性聚丙烯酰胺阳离子絮凝剂 46 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应

13、三 氨烷基化反应2 Pictet Spengler四氢异喹啉类合成反应 Mannich反应特例 芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1 2 3 4 四氢异喹啉的反应称为Pictet Spengler反应 47 第一节 羟烷基 卤烷基 氨烷基化反应 三 氨烷基化反应3 Strecker氨基酸合成反应 醛或酮 用 氰化钠及氯化铵 处理可一步得到 氨基腈 水解生成 氨基酸 的反应称为Strecker氨基酸合成反应 该反应是制备 氨基酸的方便方法 48 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 49 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 一 羟烷基化 1芳烃的 羟烷基化2活性亚甲基化合物的 羟烷基化3有机金属化合物的

14、 羟烷基化 50 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 一 羟烷基化1芳烃的 羟烷基化 在Lewis酸 如AlCl3 SnCl4等 催化下 芳烃与环氧乙烷发生Friedel Crafts反应 生成 芳基乙醇的反应 51 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 一 羟烷基化2活性亚甲基化合物的 羟烷基化 活性亚甲基化合物与环氧乙烷在碱催化下发生羟乙基化反应 70 52 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 一 羟烷基化3有机金属化合物的 羟烷基化 53 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 活泼亚甲基化合物在碱催化作用下 与 不饱和羰基化合物 不饱和酮 酯或腈 的活泼碳 碳双键的进行共

15、轭加成称为Michael亲核亚甲基加成反应 A A A 为 CHO COR COOR CONH2 CN NO2 SOR SO2R等吸电子基团 54 电子给体 活泼亚甲基化合物 烯胺 氰乙酸酯类 酮酸酯 硝基烷类 砜类等 碳负离子接受体 不饱和醛 酮 酯 不饱和腈 不饱和硝基化合物以及易于消除的曼尼希碱 碱催化剂 催化剂量为0 1 0 3当量 醇钠 钾 氢氧化钠 钾 金属钠砂 氨基钠 氢化钠 哌啶 三乙胺 季铵碱 氨基钠 吡啶等 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 55 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 机理 56 第

16、二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 主要应用 引进三个碳原子的侧链合成二环或多环不饱和酮类 57 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 应用 不对称酮的Micheal加成 58 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 应用 59 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 应用 60 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 应用 61 第二节 羟烷基 羰烷基化反应 二 羰烷基化1Michael 迈克尔 加成 应用 62 第三节亚甲基化反应 63 第三节亚甲基化反应 一 羰基烯化反应 Witting反应 Wittig羰基成烯反应 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦反应 醛 酮分子中羰基的氧原子被烃代亚甲基所取代 生成相应的烯类化合物及氧化三苯膦的反应称Wittig羰基成烯反应 其中烃代亚甲基三苯膦称为Wittig试剂 R 烷基 芳基 烷氧基 哌啶基 吗啉基等R1 R2 R3 R4 氢 烷基 烯基 芳基 含有各种官能团的芳基和烷基等