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1、侵袭性真菌感染的诊断与治疗 1 主要内容 真菌感染的流行病学概况病原菌的分类侵袭性真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 2 真菌感染的流行病学概况 念珠菌仍然是院内感染的主要病原菌 许多感染是由多种念珠菌感染引起 而不仅只是白色念珠菌 念珠菌血症以白色念珠菌为主 但有下降趋势 其他非白念如 近平滑念珠菌 光滑念珠菌和热带念珠菌 克柔念珠菌占总病例约50 非白色念珠菌 如光滑念珠菌 葡萄牙念珠菌 近平滑念珠菌 对常用抗真菌药耐药 如氟康唑等 3 院内真菌感染病原学分析NNISData 1980 1990 1 3 曲霉菌属 白色念珠菌 其他念珠菌属 13 1 其他真菌
2、念珠菌属 尤其白色念珠菌 仍为主要致病真菌 4 一项自1999 2003年 对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果 非白色念珠菌感染发病率显著增加 ViscoliCetal ClinInfectDis 2006 28 1071 1079 20年前 非白色念珠菌的发病仅为20 5 真菌感染的流行病学概况 新真菌出现 如新月孢子菌属 毛孢子菌属 链格孢子菌属 Drechslers菌属 Prendallescherie菌属等耐药真菌株增多 尤对AmB 制霉菌素 近30年系统性真菌感染的发病率约增加3 5倍 已成为院内感染及危重病人死亡的重要原因 6 5000 10000 15000 2000
3、0 25000 1980 1985 1990 1995 2000 Fungiascausesofsepsis 1979 2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN 750 000 000 No ofcases Year Source Martinetal NewEnglJMed2003 348 1546 54 7 中华医学杂志2003 83 5 病例来源 北京协和医院感染科病房真菌感染总例数149人 其中134例SFI 我国真菌感染发病情况变化趋势 8 主要致病性真菌分类 霉菌 mold 组织内 培养基中均呈菌丝型生长如曲霉属 结合菌 青霉菌属等 酵母
4、菌 yeasts 以芽殖为主 多数为单细胞的一类真菌 在组织和培养基内均为芽生孢子 一般无菌丝如念珠菌 假丝酵母 属 隐球菌属 孢子菌属 酵母属 双相型真菌 dimorphicfungus 同一真菌在不同环境条件下 生长成酵母状或菌丝体状两种形态 这种形态可随条件改变而相互变更 大多数为病原性真菌如组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌等类真菌 肺孢子菌 努卡氏菌 放线菌等 9 真菌按病原菌的致病力分类 致病性真菌 本身具有致病性 包括组织浆胞菌 粗球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌 足分枝菌 足癣菌 和孢子丝菌等 条件致病性真菌 有念珠菌属 隐球菌属 曲霉属 毛霉属 青霉菌 放线菌属 奴
5、卡菌属等 此类真菌致病性低 通常不感染正常人 但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染 10 酵母属 11 霉菌 12 37 酵母相 27 菌丝相 双相真菌 组织胞浆菌 13 常见的致病真菌 14 C glabrata C tropicalis C albicans C krusei 念珠菌 15 侵袭性念珠菌感染的特征 特征不明显发热 各种抗菌治疗无效 或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热发热伴皮疹和肌肉触痛 干咳肝脾多发小脓肿脉络膜视网膜炎鹅口疮非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍 不明原因的精神或神志障碍 16 脉络膜视网膜炎 粘膜 皮肤病变 深部侵袭 播散 念珠菌感染的特征
6、17 肺部念珠菌感染的影像学表现 X线胸片表现包括结节与单侧或双侧肺片状实变影 18 肺部念珠菌感染的影像学表现 高分辨率CT示 结节 磨砂玻璃样及片状实变影 结节多为3mm到数厘米大小 可光滑也可不规则 由于出血 结节周围可环绕磨砂玻璃样 晕征 这些表现提示坏死性支气管肺炎的存在 偶尔可见粟粒结节 念珠菌病两肺磨玻璃样实变 19 隐球菌 纯培养的镜下形态 显示新生隐球菌的酵母被一个很宽的荚膜包围的脑脊液的印度墨水染色标本 显示带荚膜酵母的切片 粘蛋白卡红染色 20 隐球菌 印度墨汁染色所见脑脊液中的隐球菌 荧光染色所见脑脊液中的隐球菌 21 新型隐球菌 新型隐球菌 是17种隐球菌中的一种 1
7、951年Emmons从土壤 鸽粪中分离到 是一种腐生寄生菌 主要存在于土壤 灰尘 植物 昆虫 腐烂水果中 主要侵犯中枢神经 肺 皮肤 对胸膜和肺组织有一定的亲和力 少数为原发性肺脏感染 22 肺隐球菌病影像学表现 包括单个或多个结节或肿块影 大小约2 10cm 常伴有界限模糊的实变影和弥漫性网状阴影 约10 的结节内可见空洞 有时可见弥漫性病变 包括粟粒样阴影 免疫功能低下的病人可见肿大淋巴结和空洞阴影 23 高分辨率CT示支气管周围与胸膜下实变影伴有双侧胸膜增厚 肺隐球菌病影像学表现 24 Blankophor G Armstrong HopeHospital Manchester O Zi
8、mmermanandR Ruchel Gottingen Germany 曲霉菌 25 病理特征 曲霉菌丝侵入血管 导致血栓 坏死 出血性梗死 侵入性肺曲霉病 IPA 的特征 临床表现吸入 肺脏常为原发感染部位病初25 33 患者无症状早期症状 干咳 发热 轻度胸痛咯血 呼吸困难胸膜摩擦音副鼻窦受累病情进展迅速远处播散 脑 皮肤 胸部CT可有特征性表现 26 IPA的影像学特征 演变过程 晕环征D0 5 新月形空泡征D10 20 实变D5 10 Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 27 曲霉菌感染影像学表现 曲霉菌球 空洞内肿块 通常位于肺上叶 肿块易于辨认
9、因为肿块与洞壁间可见新月形气腔 在病人变换体位时 常可见霉菌球改变位置 不规则外形或海绵状霉菌球较少见 曲霉菌球 胸部高分辨率CT扫描冠状重组影像示一大型软组织肿块 箭 位于左肺上叶的空洞内 曲霉菌球与空洞壁间可见新月形的气腔 同时注意左上肺支气管扩张与体积变小 28 曲霉菌感染影像学表现 ABPA 高分辨率CT 1 5mm 示双侧肺上叶扩张的支气管内黏液嵌塞 箭 一些通畅的扩张支气管 空箭 也很明显 左肺上叶体积减小 肺实质内与嗜酸性细胞浸润有关的游走性实变影 支气管扩张及黏液栓塞形成 可见分支状 Y 形或 V 形 指套征 阴影 主要累及肺上叶 29 IPA的影像学特征 血管侵袭性IPA 胸
10、片示右肺上叶外带肺实变影 6天后胸片示肺实变内一新月形空气影 箭 病人30岁 男性 患急性骨髓性白血病 30 IPA的影像学特征 血管侵袭性IPA 高分辨率CT像 1 0mm层厚 示边界不规则的结节影伴相邻肺磨砂玻璃样影 CT晕征 箭 31 IPA的影像学特征 曲霉菌性支气管炎 右中叶高分辨率CT 1 0mm层厚 像示片状支气管周围肺实变小叶中心性小结节 与分支状线样结构 箭 平高分辨率CT 1 0mm层厚 示支气管周围肺片状实变小叶中心性小结节 与分支状线样结构 箭 双肺下叶可见空洞形成 32 IPA的影像学特征 慢性坏死性曲霉菌病 增强CT 7mm层厚 示左肺上叶弥漫性实变 可见空洞 空洞
11、内含有气体与低密度软组织 箭 还可见胸膜增厚 空箭 33 侵入性肺曲霉病 IPA 的特征 34 肺部真菌感染的CT表现类型 结节实变磨玻璃样变晕轮征新月征 35 IPA的CT特征 演变过程 晕轮征D0 5 新月形空泡征D10 20 实变D5 10 Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 36 树枝发芽征 Tree in bud 晕轮征 halosign 结节征 37 38 晕轮征多见于肺部真菌感染 具有一定的特异性 但应注意也可见于细菌和病毒感染鉴别念珠菌和曲霉菌感染 晕轮征无特异作用磨玻璃样变等影像征不具有特异性肺部真菌感染诊断时应结合临床症状 体征等 并注意
12、排除其他感染 肿瘤浸润等 影像学检查注意事项 39 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 40 拟诊 临床诊断 确诊 宿主因素 临床特征 真菌学 组织学 侵袭性真菌病诊断要点 41 对拟诊的新观点2008IDSA 特征性表现但无真菌学依据 过去 现在 ClinicalInfectiousDiseases2008 46 327 360 42 宿主因素 43 侵袭性真菌病主要宿主因素 多部位念珠菌定植 长时间激素治疗 多器官功能衰竭 COPD 血液恶性肿瘤患者 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 Ostrosky Z
13、eichnerLetal CritCareMed 2006 34 857 863 MeerssemanWetal ClinInfectDis 2007 45 205 16 曲霉感染的宿主因素 曲霉 念珠菌感染的宿主因素 念珠菌感染的宿主因素 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 多部位念珠菌定植 广谱抗生素的使用 外科手术 糖尿病 中心静脉插管 严重粒细胞缺乏 免疫功能低下的患者 移植患者 入住ICU 44 主要特征 1 侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影象像学特征 早期出现胸膜下密度增高的结节实变影数天后病灶周围可出现晕轮征约10 15d后肺实变区液化 坏死 出现空腔阴影
14、或新月征 次要特征 2 肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为 两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象 伴有低氧血症 1 肺部感染的症状和体征 2 影像学出现新的肺部浸润影 3 持续发热96小时 经积极的抗菌治疗无效 临床特征 45 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 46 拟诊IPFI 临床诊断IPFI 确诊IPFI IPFI的诊治流程 47 主要内容 基本概念病原菌的分类侵袭性肺真菌病的临床特征与诊断要点侵袭性肺真菌病的治疗原则抗真菌药物的特点 48 多烯类 两性霉素B及其含脂复合制剂 制霉菌素 唑类 咪唑类 酮康唑 咪康唑 克霉唑
15、等 三唑类 吡咯类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑等 其它类 氟胞嘧啶 灰黄霉素 外用药等 棘白霉素类 多肽类 卡泊芬净 米卡芬净等 中草药类 大蒜素 土陈皮 黄连 黄柏 鱼腥草等 抗真菌药物的分类 49 2000年后上市的新抗真菌药 50 51 真菌细胞膜的磷脂双层 真菌细胞壁 b 1 3 葡聚糖 b 1 6 葡聚糖 b 1 3 葡聚糖合成酶 麦角固醇 抗真菌药物的作用机制 多烯类 两性霉素B 与固醇结合 52 真菌两性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬净米卡芬净 白念热带念近平滑念克柔念光滑念新生隐球菌荚膜组织胞浆菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉镰刀霉 Modifi
16、edafterO Brienetal ASHEdu 2003 复方新诺明 TMPco 目前是最佳方案 常用抗真菌药物的敏感性 53 惟一真正脂质体的只有安必素 Ambisome 其余皆不是真正的脂质体 AdaptedfromDr JPDonnelly sslides 多烯类抗真菌药物 两性霉素B及其脂质体 54 多烯类抗真菌药物 两性霉素B 抗菌谱广 对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 土曲霉 黄曲霉 镰刀霉 波氏足肿菌 足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多 肾毒性大 充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染 0 7mg kg d克柔和光滑念珠菌 1mg kg d霉菌感染 1mg kg d 55 优点抗真菌谱广 疗效确切耐药真菌少 半衰期长 24h 可一日一次用药缺点蛋白结合率高 90 血药浓度相对较低 不进入脑脊液 毒性大 不良反应多 即刻肝 肾 血液 低钾 心脏等 给药需从小剂量递增 天花板 效应输注时需避光进行 时间为2 4小时 有时甚至24小时 多烯类抗真菌药物 两性霉素B 56 多烯类抗真菌药物不良反应 57 主要抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成唑类药
