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1、Lauren分型对胃癌治疗的指导价值和意义 胃癌Lauren分型和预后意义及流行病学变化弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索S 1 铂类 伊立替康 紫杉醇 等药物在弥漫型胃癌中的应用在弥漫型胃癌中的探索新的胃癌分子病理分型展望小结 主要内容 胃癌Lauren分型 2020 4 26 肠型具有明显的腺管结构肿瘤细胞分泌黏液细胞呈极性排列 弥漫型无腺管样结构缺乏细胞连接癌细胞散在并呈浸润性生长 混合型兼有肠型和弥漫型成分 EmilyS Turner JerroldR Turnerdepartmentofpathology theuniversityofChicago 我国约一半的胃癌患者为弥漫型 Mi
2、ao zhenQ etal JournalofTranslationalMedicine 2013 11 58 肠型呈减少趋势 弥漫型呈增长趋势 自1973 2000年 美国流病性调研显示肠型胃癌不断减少 弥漫型胃癌逐渐增多 HensonDE etal ArchPatholLabMed 2004 128 7 765 770 平均每年下降2 4 平均每年上升3 6 另外 Munoz和Aswall对挪威三个时期不同类型的胃癌进行了分析 表明肠型胃癌发病率随时间的推移迅速下降 而弥漫型下降缓慢Hanai等在日本进行了类似研究得出了同样结果 肠型和弥漫型的主要区别 Vauhkonenetal Best
3、PractResClinGastroenterol 2006 20 4 651 74 Lauren分型与预后 弥漫型胃癌预后较差 QiuMZ etal JTranslMed 2013 11 58 弥漫型患者的5年生存率显著低于肠型患者 Liuetal AnticancerAqentsMedChem 2013Feb 13 2 227 34 Qiuetal JTranslMed 2013 11 58 P 0 001 1 2 61 7 41 1 52 7 44 1 ToGA研究提示 HER2 胃癌多为肠型 Yung JueBang etal Lancet2010 376 687 97沈琳等 中华肿瘤
4、杂志 2013 ToGA研究提示 Lauren分型与疗效有一定相关性 BangYJ etal Lancet2010 376 687 97 Her 2过表达的晚期弥漫型胃癌接受化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗较单纯化疗没有显著的生存获益 弥漫型胃癌个性化治疗的研究与探索 弥漫型胃癌自身特性 DPD高表达 Y Yamada etal JournalofClinicalOncology 2009ASCOAnnualMeetingProceedings 27 15S 4535Y Yamada etal JournalofClinicalOncology 2011ASCOAnnualMeetingAbstra
5、cts 29 15 4021 二氢嘧啶脱氢酶 DPD Yamada等学者的研究显示 弥漫型胃癌的DPD表达水平显著高于肠型 P 0 001 P 0 0001 S 1构成及作用原理 PatrickSchoffskia Anti CancerDrugs2004 15 85 106 5 FU 肿瘤 胃肠道 骨髓 OPRT S 1 DPD 吉美嘧啶Gimeracil 奥替拉西钾Oteracil 替加氟Tegafur S 1对肠型和弥漫型均有效 JCOG9912 DPD高表达 弥漫型 生存率 0 5 10 15 PFS mo DPD低表达 肠型 1 0 生存率 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0
6、 4 0 3 0 2 0 1 0 0 0 5 10 15 PFS mo 5 FUS 1 HR2 0595 Cl 1 13 3 71 Logrankp value 0 016 HR1 0195 Cl 0 60 1 70 Logrankp value 0 963 Y Yamada etal JournalofClinicalOncology 2009ASCOAnnualMeetingProceedings 27 15S 4535 传统5 FU在弥漫型胃癌效果不佳 S1联合顺铂 SP 显著改善弥漫型胃癌生存 FLAGS p 0 0413 JafferA Ajani etal JClinOncol 2
7、010Mar20 28 9 1547 53 17 弥漫型胃癌中的III期试验 DIGEST研究 ongoing 主要终点 OS次要终点 PFS TTF RR 安全性病例数 500例 弥漫型转移性胃癌 无化疗史 G SOX方案不劣于SP方案 日本的注册临床研究 S 1 L OHP SOX n 340S 1 40mg m2bid 治疗14天L OHP 100mg m2iv 第1天 每隔3周 S 1 CDDP SP n 340S 1 40mg m2bid 治疗21天CDDP 60mg m2iv 第8天 每隔5周 无法切除 复发胃癌初治病例 随机分组 结论 主要终点PFS获得非劣效性统计结果 SOX方
8、案无需静脉水化和住院 临床使用更方便 SOX方案可以考虑替代SP方案 作为晚期胃癌化疗的一线方案 试验设计 试验结果 缓解率 亚组分析 相对于SP SOX对弥漫型胃癌更有效 KHiguchi etal ASCO GI2013 SOX更好 SP更好 弥漫型胃癌中的III期试验 SOX DGCA ongoing 随机 开放 平行对照 多中心 期临床研究计划入组共446例 SPS 1 80 120mg dd1 14顺铂 75mg m2d1 3iv每3周为一个周期 SOXS 1 80 120mg dd1 14奥沙利铂 130mg m2d1iv每3周为一个周期 经组织学证实的不能手术的晚期或复发性弥漫型
9、胃腺癌18岁 75岁有客观可测量肿瘤病灶ECOG全身状态评分为0 2 R XuRuihua etal NCT01824459 紫杉醇对弥漫型胃癌更有效 Yamaguchi Emi等人单药紫杉醇的小样本 期临床研究中显示 弥漫型胃癌较肠型胃癌患者具有更高的有效率 YamaguchiK etal Gastriccancer2002 5 2 90 5EmiY etal SurgToday 2008 38 11 1013 20 单药紫杉醇的反应率 弥漫型 弥漫型胃癌中的III期试验 PSvsSOX ongoing 多中心 随机 对照 期临床研究计划入组共240例 紫杉醇 替吉奥 PS S 1 80 1
10、20mg dd1 14紫杉醇 135mg m2d1iv每3周为一个周期 奥沙利铂 替吉奥 SOX S 1 80 120mg dd1 14奥沙利铂 130mg m2d1iv每3周为一个周期 初治进展期弥漫型胃癌 18岁ECOG全身状态评分为0 2 R Bifeng etal 含伊立替康的方案对弥漫型胃癌更有效 HiroyuklN etal GastricCancer 2011 14 72 80 NarikazuB etal LancetOncol2009 10 1063 1069 GC0301 TOP 002研究1 JCOG9912研究2 新的胃癌分子病理分型展望 Lauren分型的扩展 Emi
11、lyS Turner JerroldR Turnerdepartmentofpathology theuniversityofChicago Gastroenterology2013 145 554 565 胃癌新的分子病理亚型 最近发表于 Nature 的研究报告 295个胃癌样本 应用6种分子分析技术分析它们的特征和分子改变 明确地将胃癌分为4个亚型 一 PI3 K信号通路突变 DNA极度超甲基化 PD 1和PD L1基因额外拷贝 占胃癌的10 二 DNA修复机制失常导致的一些高频突变 激活了癌症相关的信号蛋白 约占胃癌的20 三 染色体不稳定型 具有许多额外或缺失的基因和染色体片段 一些
12、重要的促癌基因发生大量扩增 约占胃癌的50 四 基因组稳定型胃癌 缺少其它三种类型胃癌的一些分子特征 主要为弥漫型胃癌 特点为迅速发生转移 缺乏有效的疗法 占胃癌的20 以上研究为癌症基因组图谱 TCGA 计划的一个组成部分 Nature 23July2014 小结 弥漫型胃癌发病率逐年升高 患者比例接近50 且预后较差个性化治疗的探索发现 弥漫型胃癌DPD高表达 多项研究提示S 1 伊立替康和紫杉醇对弥漫型胃癌可能更有效S 1为基础的治疗方案成为弥漫型胃癌个体化治疗研究的热点 SOX方案 SP方案 PS方案孰优孰劣 我们拭目以待随着癌症基因组图谱计划的开展和最终完成 未来胃癌的治疗必定是基于分子病理特征分型的个体化治疗 谢谢
