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1、肿瘤的分子靶向治疗 楼海舟浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科 一 分子靶向药物与肿瘤相关概论 靶向药物的优点 对肿瘤细胞的选择性杀伤作用具有更高的疗效对肿瘤相关分子靶点的特异性作用对耐药性细胞的杀伤作用 传统化疗的缺点 对肿瘤细胞的非特异性杀伤肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显对某些类型肿瘤的治疗力不从心毒副反应明显 靶向药物与化疗药物的协同作用 以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留病 从分子水平对疾病的重新认识不断提高的诊断技术和不断积累的临床实践将来的肿瘤治疗模式 以分子生物学诊断为基础的综合性靶向治疗 对疾病的进一步认识 分子生物学的创立
2、引起肿瘤治疗模式的变化 肿瘤部位 实体 肿瘤组织 分子生物学 肿瘤的基因类型 TARGETSANDINHIBITORS HERtyrosine kinaseinhibitors TargetingDysregulatedPathwaysWithNovelAgents Apoptosis Rassignaling VEGFsignalling HERsignaling TP Apoptoticagents Farnesyl transferaseinhibitors Anti HER1 2MAbs Tumor activatedchemotherapy Anti VEGFMAbs VEGF Rt
3、yrosinekinaseinhibitors TheAngiogenesisHypothesis 1 2mm SmalltumorNonvascular Dormant LargertumorVascularMetastaticpotential TumorCell SolubleFactorsVEGFPDGFFGFEtc GrowthFactorsEGFCOX2Etc HIF1a R ECM Integrins MMPs RegulationofAngiogenesis AdaptedfromPoonRT etal JClinOncol2001 19 1207 25 新生血管生成在肿瘤发展
4、过程的不同阶段所扮演的角色 恶变前期 恶性肿瘤 肿瘤生长 血管侵袭 微转移处于休眠状态 明显的转移 肿瘤无血管 血管新生开始 肿瘤形成血管 肿瘤细胞进入血管内 远道种植 再次形成新生血管 新生血管生成参与肿瘤形成生长转移的全程 Tumourangiogenesis Tumour 4 Appearanceofnewtumourvasculature 1 Secretionofangiogenicfactors 3 Endothelialcellproliferationandmigration 2 Proteolyticdestructionofextracellularmatrix Sprou
5、tingcapillary 各种靶向治疗药物在中国的上市时间 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 美罗华 MabThera 希罗达 Xeloda 赫赛汀 Herceptin 格列卫 Glivec 易瑞沙 Iressa 特罗凯 Tarceva 爱必妥 Erbitux 恩度Endostatin Avastin Molecular targetedagentsunderinvestigationinlungcancer PhaseI PhaseII PhaseIII Approved Gefitinib Tarceva AZD2171 Bortezomib
6、 Vandetanib Motesanib Sorafenib Avastin Matuzumab Cetuximab Bexarotene Imatinib AZD6244 Tipifarnib Talabostat PF 3512676 Celecoxib Sunitinib AS1404 VEGFTRAP Lapatinib RAD001 CP 751871 ABT 751 Vatalanib Panitumumab Angiogenesisinhibitors EGFR HERinhibitors Othermolecular targetedtherapies HKI 272 肿瘤治
7、疗中新的细胞 分子靶向及药物 TP 胸腺嘧啶核苷磷酸化酶 激活希罗达 Xeloda Capecitabine 抗血管生成抑制剂endostatin 沙利度胺抗血管生成RNA构成酶 Angiozyme 抗体 bevacizumab Avastin IMC 1121bVEGF酪氨酸激酶抑制剂 vatalanib ZD6474 CP 547 632 SU6668 SU011248EGFR抑制剂抗体 cetuximab Erbitux ABX EGF酪氨酸激酶抑制剂 geftinib Iressa erlotinib Tarceva EKB 569 PD169414法尼基转移酶抑制剂L 778 123
8、 R115777 Anti HER2 neu赫赛汀 Herceptin 基质金属蛋白酶抑制剂蛋白酶体抑制剂Bortezomib Velcade Anti CD20美罗华 Rituxan PDGF R抑制剂格列卫 Glivec SRC激酶抑制剂Aurora激酶抑制剂MEK 信号传导 抑制剂CI 1040 靶向药物的分类 1 抗体免疫偶联物由抗体和特异的效应分子连接形成作用靶点分化抗原癌胚胎性抗原偶联物的种类化疗药物放射性核素毒素 单克隆抗体及其偶联技术以单抗介导的靶向性抗肿瘤药物正成为肿瘤生物治疗产业化开发的热点 1997年美国上市的利妥昔单抗 rituximab 为重组嵌合抗CD20单克隆抗体
9、 用于治疗淋巴瘤 标志着单抗已进入临床应用阶段 单克隆抗体的性质 鼠源性抗体 应用于人体后会产生强烈的HAMA反应 限制了鼠源抗体的临床应用嵌合抗体 为鼠源抗体的可变区与人源抗体恒定区融合构成 完全保留了鼠源抗体的亲和力 同时去除了产生免疫原性的主要片段Fc 并增强了抗体Fc段的效应功能 人源化抗体 利用点突变技术将鼠源抗体中决定抗体特异性的高变区或互补决定簇区移入人源抗体的框架区 构建成人源化抗体全人源抗体 利用人源抗体库 转基因鼠及利用抗体工程技术去除导致T细胞反应的肽段等技术制备的全人抗体 100 为人源序列 单克隆抗体的性质 鼠源性单抗 momab 人源性单抗 zumab Bevaci
10、zumabTrastuzumabNimotuzumab 人鼠嵌合单抗 ximab Cetuximab 全人源单抗 tumumab Panitumumab Vectibix EGFRIgG2单抗 靶向药物的分类 2 封闭类抗体药物作用机理应用抗体特异的封闭在肿瘤发生过程中起重要作用的蛋白使肿瘤细胞凋亡或生长抑制作用靶点可溶性蛋白膜蛋白可溶性因子功能性蛋白代表性药物 AVASTIN 爱必妥 靶向药物的分类 3 作用于信号传导类药物作用机理通过阻断肿瘤细胞内与肿瘤发生有关的信号传导途径 抑制肿瘤细胞的生长作用靶点蛋白酪氨酸激酶蛋白激酶C丝裂原活化蛋白激酶核转录因子NF B代表药物 格列卫 吉菲替尼
11、厄罗替尼 范德他尼 靶向药物的分类 4 效应子杀伤类药物作用机理这类药物含有抗体的Fc片断 在与肿瘤细胞特异结合后 由Fc介导CDC ADCC作用以及巨噬细胞吞噬作用作用靶点细胞表面的分化抗原 靶向药物的分类 5 抗独特性疫苗类抗体药物作用机理该药物即是可以与特定抗原特异结合的抗体 又是可以诱导机体产生抗抗体的抗原作用靶点CEA神经节苷酯GD3或GD2 6 纳米技术改造的药物 靶向药物的分类 二 临床常用的几种靶向药物在肿瘤治疗中的应用 1 Rituximab 抗CD20单克隆抗体 美罗华 在恶性淋巴瘤中的应用 可与CD20特异结合的鼠源可变区 人源 恒定区 人源IgG1的Fc片断 单克隆抗体
12、技术的基本原理 单抗的制备先获得能合成专一性抗体的单克隆B淋巴细胞 应用细胞杂交技术与骨髓瘤细胞合二为一 这种杂种细胞既具有B淋巴细胞合成专一抗体的特性 也有骨髓瘤细胞能在体外培养增殖永存的特性 杂交瘤细胞就能在细胞培养中产生大量单一类型的高纯度 单克隆抗体 Rituximab的作用机制 利妥昔单抗是一种嵌合鼠 人的单克隆抗体 该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合 此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞 该抗原表达于95 以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤 ADCC 激活细胞毒T细胞 引起T细胞释放穿孔素 或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC 抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补
13、体 在细胞表面形成孔道 导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合 引起吞噬或调亡作用 用法 推荐剂量为每平方米体表面积375mg 静脉给入 并适合门诊用药 滴注本药60分钟前可给予止痛药 如对乙酰氨基酚 和抗过敏药 如盐酸苯海拉明 推荐首次滴入速度为50mg hr 随后可每30分钟增加50mg hr 最大可达400mg hr 如果发生过敏反应或与输液有关的反应 应暂时减慢或停止输入 如病人的症状改善 则可将输入速度提高一半 随后的输入速度开始可为100mg hr 每30分钟增加100mg hr 最大可达到400mg hr 配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注 注意事项 在与本药治疗的相关症候中
14、 曾发生过暂时性低血压和支气管痉挛 以前曾患有肺部疾病的病人发生支气管痉挛的危险性可能会增高 此时应当暂时停止使用本药滴注 并给予抗过敏药 或必要时静脉输入生理盐水或支气管扩张药 症状均可减轻 由于在本药输入中可能发生暂时性低血压 所以需考虑在输入本药前12小时及输入过程中停止抗高血压药治疗 对有心脏病病史的病人 如心绞痛 心律不齐或心衰 应密切监护 Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性 滤泡淋巴瘤 研究方案N有效率 中位持续时间CRPRRR随访时间有效时间TTP JaegeretalCHOP Riruximab巩固41901010024 3NRNRSWOG9800同上845418
15、72NRNRNRM39023MCP R MCP106404181NRNRNRGregoryetalFM Rituximab31455297NRNRNRM39005HDT PBSCT285545100NRNRNR Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗 单药治疗有效率31 37 有效病人中位缓解时间8个月与CHOP联合有效率86 94 不良事件 进展和死亡风险分别下降41 46 和30 联合Rituximab治疗侵袭性NHL 研究方案N有效率 中位持续时间CRPROS随访时间有效时间TTP 102 10 U0715s联合CHOP3376189431NRNRLNH98 5联合CHOP202821
16、193NRNRNRNCI MGH UM联合EPOCH208508512NRNRNCI MGH UM联合EPOCH14642185UHZ联合EPOCH3923466912NRNR 初治 复发难治 淋巴瘤靶向治疗途径 CD52 CD22 CD30 CD25 CD20 CD80 CD40 HLA DR 以细胞表面抗原及受体为靶点的单抗 以细胞间微环境为新靶点AvastinThalidomi 以细胞内调节蛋白及信号通路为新靶点G3139CCI 779 治疗性单抗的临床应用 抗CD20单抗 Rituximab 创多项第一 FDA1998SDA2000 抗CD22单抗 Epratzumab抗CD52单抗 Campath 1H 2001 抗CD25单抗Ontak 1999 抗CD30单抗5F11SGN31抗CD4单抗Zanolimumab 标记单抗 偶联同位素90YIbritumomabtiuxetanZevalin2002 12131ITositumabBexxar2003 6FDA批准用于美罗华或化疗后复发CD20阳性低恶NHL偶联毒素Ontak 白喉毒素酶 抗CD25单抗 1999年FDA批准
