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1、血液透析的抗凝治疗 中国医科大学附属第一医院肾内科曲巍 血液透析目前仍是治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经济的发展 血液透析患者数量逐年上升 血液透析作为一种体外循环治疗 实施血液透析治疗 绝大多数情况下需要应用抗凝剂 血液透析应用抗凝剂的目的 保持良好体外循环状态预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应 提高生物相容性 保证血液透析治疗的有效进行 尿毒症患者的凝血状态 众多的研究表明 尿毒症患者普遍存在血浆PF1 2 TAT FPA水平和PIC D dimer水平以及PF4 TG水平的升高 提示尿毒症患者存
2、在凝血活性亢进 继发性纤溶活性增强以及血小板活化以糖尿病肾病 系统性红斑狼疮 血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强尿毒症患者处于高凝血状态 易于血栓形成 内皮细胞的生理抗凝血功能 PGI2 NO 分解ADP TFPI 肝素样物质 TM PC APC PS 分解 a a tPA 抑制凝血 AT 内皮功能 促进纤溶 抑制血小板聚集 损伤的内皮细胞促进凝血 vWF PAF TF 凝血酶原 凝血酶 PAI 1 聚集Va Xa 内皮功能 促进血小板聚集 增强凝血活性 抑制纤溶 尿毒症患者凝血亢进的机制 免疫复合物沉积补体活化溶酶体酶的释放 单核 巨噬细胞释放凝血活化因子 GBM损伤
3、胶原暴露 组织因子释放 内源性凝血系统活化 外源性凝血系统活化 内皮细胞损伤 活化 系膜细胞 炎症细胞释放IL 1 TNF 免疫性炎症 尿毒症毒素等 大量蛋白尿 尿中抗凝物质丢失肝脏合成凝血因子增多 凝血亢进 尿毒症患者常常合并出血倾向 尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用 患者血小板功能低下 常常导致尿毒症患者的出血倾向过度抗凝加重尿毒症患者的出血倾向 尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整 我国血液透析患者抗凝剂应用现状 仅少部分患者实施了凝血指标检测 选择的指标多为PT APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量的选择各个血液净化中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择可能没有考虑患者的原发
4、病和是否合并出血 血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关 目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题 凝血 纤溶的生理过程 a a a a a a a 凝血酶原 炎性细胞浸润组织损伤 胶原 激肽 TF TFPI 凝血酶 PF1 2 PC APC PS a a TM TAT ATIII 纤维蛋白原 纤维蛋白单体 稳定纤维蛋白 XIII XIIIa FPA PAI 1 tPA uPA 纤溶酶原 纤溶酶 2PI PIC FDP D dimer
5、内 外 凝血 纤溶的分子指标 凝血系统纤溶系统启动因子 TF a a启动因子 tPA uPA启动抑制因子 TFPI启动抑制因子 PAI 1凝血酶生成 PF1 2 TAT纤溶酶生成 PIC凝血酶活性 FPA纤溶酶活性 FDPD dimerD dimer凝血抑制因子 AT PC PS纤溶抑制因子 2PI内皮细胞损伤TM vW因子 目前临床上广泛使用的APTT PT反映的是否具有出血倾向 血小板功能检测 全血血小板计数血小板释放功能 2血小板球蛋白 2TG 血小板4因子 PF4 血小板活化全血GMP 140 P选择素 P选择素阳性血小板数量 最客观 直接 特异 血小板功能检测 血小板聚集功能诱导剂
6、肾上腺素 ADP 瑞斯托霉素 凝血酶受体活性肽方法 富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪 如何判断血液透析时体外 体内的凝血状态 动脉针管端反映体内凝血状态 静脉针管端反映体外循环凝血状态 选用敏感的指标 凝血指标 TAT PF1 2 FPA纤溶指标 PIC D dimer血小板活化 PF4 GMP140 检测成本高 时间长 不易于临床常规开展 血液透析前需要检测的指标 血小板数量 有条件应检测血小板功能 了解血小板功能血浆抗凝血酶 活性 决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间 凝血酶原时间 国际标准化比值 D 双聚体 纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向评估
7、脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素 还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段1 2 凝血酶 抗凝血酶 复合物和纤维蛋白肽A 精确了解患者凝血状态 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题 选择抗凝方案前需要考虑的问题 出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染 肿瘤心肌梗塞 脑血栓 深静脉血栓 选择抗凝方案前需要考虑的问题 凝血状态华法林 抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶 活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维
8、素膜 常用血液透析的抗凝技术 无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班 不使用抗凝剂的透析治疗 无肝素透析 主要适用于凝血因子 血小板减少或缺乏 具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者 无肝素透析安全吗 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析后30分钟即有凝血的活化 90分钟时存在明显凝血亢进 并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化 Kaizu etal NipponRinsho2004 无肝素透析1小时后 APTT缩短 凝血活化 Romao etal NDT1997 Ambuhl etal NDT2001 无明显出血倾向的凝血因子 血小板减少或缺乏的尿毒症患者无肝素
9、透析即使顺利进行 仍有血栓形成的危险 血液透析常用的抗凝药物 增强凝血抑制因子活性药物 肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物 阿加曲班 枸橼酸钠抗血小板药物 阿司匹林等 肝素 普通肝素 heparin 为分子量5000 20000的粘多糖蛋白 具有大量的阴电荷 肝素作为抗凝血酶 AT 的辅助因子 能增强AT 与凝血酶 活化型凝血因子 a a a a和激肽释放酶结合 并抑制其活性 并且 在肝素存在下 AT 可与 a结合 抑制组织因子 a复合物的形成 因此 肝素在体内具有很强的抗凝活性 其抗凝活性半衰期与剂量有关 普通肝素的抗凝作用依赖于体内AT 的存在 是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂 肝
10、素药理作用特点 肝素药理作用的研究进展 抗凝 抗血栓和促纤溶作用抗炎作用抑制免疫复合物介导疾病的作用调节细胞增殖扩血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢 肝素药理作用特点 肝素的副作用 出血倾向肝素诱发的血小板减少症 HIT 高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险 肝素药理作用特点 肝素诱发的血小板减少症 HIT 因使用肝素而诱发的血小板减少 并合并血栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素 PF4 抗原 抗肝素 PF4抗体 HIT 复合物 血小板Fc RIIa 血小板活化 血栓形成 应用肝素治疗的患者1 5 在心脏外科HIT抗体阳性率20 50 但HIT发病小于
11、2 普通肝素HIT抗体阳性率9 1 LMWH仅2 8 血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内 发病率0 1 2 日本约4 HIT的流行病学 Lindhoff last etal BrJHaematol2002 BoonDM etal ThrombHaematol1996 肝素药理作用特点 应用肝素治疗后5 10日内血小板下降50 以上或降至10万 l以下合并血栓 栓塞性疾病 深静脉最常见 HIT抗体阳性停用肝素5 7日后 血小板数可恢复至正常 HIT的诊断 肝素药理作用特点 停用肝素或LMWH停用肝素或LMWH1个月内有53 患者出现血栓 栓塞性疾病 因此需要抗血小板 抗凝或促纤溶
12、治疗发生HIT后 一般禁止再使用肝素或LMWH 在HIT发生后100天内 再次应用肝素或LMWH可诱发伴有全身过敏反应的急发性HIT HIT的治疗 肝素药理作用特点 低分子肝素 LMWH 低分子肝素药理作用特点 分子量2000 12000 是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成 LMWH也是通过AT 发挥抗凝作用 但仅具有AT 结合位点 不具有凝血酶结合位点LMWH可与AT 结合 通过改变其分子构型 使之更易与 a结合 抑制 a活性 阻断凝血酶生成由于LMWH不能与凝血酶结合 不能增强AT 对凝血酶的直接抑制作用 使用出血风险减少 低分子肝素药理作用特点 不同制剂 a AT 活性比值不同 1 5
13、4 1 比值越大 小分子肝素组成比例越高 出血风险越小 但抗凝作用也越低LMWH可刺激EC释放TFPI和tPA 发挥抗凝和促纤溶作用LMWH在血液透析患者中的半衰期为4 5h 为肝素的3 4倍 低分子肝素药理作用特点 LMWH较普通肝素的优势 不影响APTT 出血副作用少对血小板的作用小 出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发HIT的发生率较低半衰期较长 使用方便 CRRT 低分子肝素药理作用特点 钙离子是凝血因子4 为内外源性凝血所必须 枸橼酸可以螯合离子钙 离子钙降至 0 35mmol l 可发挥抗凝作用枸橼酸盐在肝 肾 肌细胞内代谢 产生枸橼酸与碳酸氢根 另有部分可经血液净化滤器排出
14、停止输注0 5小时后 机体可将枸橼酸完全代谢 局部枸橼酸盐抗凝法 阿加曲班 Argatroban 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂 能特异性 可逆性与凝血酶活性部位结合对循环中凝血酶及与纤维蛋白结合的凝血酶均有抑制作用 有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用对凝血酶的抑制高度选择性 对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小 不引起出血时间的延长 主要在肝脏代谢 25 从肾脏排出 但肾脏功能不全不影响其代谢半衰期为15 20分钟本药的抗凝作用不依赖于AT 监测指标为APTT 血浓度与APTT呈直线关系大剂量使用有出血的危险 说明书 阿加曲班 Argatroban 选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管
15、路动脉端输入 达到滤器充分抗凝 阿加曲班回输入体内后 经稀释和快速代谢 而不影响体内的凝血过程 选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应 甲磺酸萘莫司他 Futhan 为人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂直接抑制凝血酶 活化的凝血因子X 以及纤溶酶 抑制磷脂酶A2而抑制血小板积聚 从而具有良好的抗凝活性直接抑制激肽释放酶 抑制补体活化 故可明显抑制体外循环引起的炎症反应具有抗胰蛋白酶活性 改善急性胰腺炎预后在血中和肝脏代谢 半衰期5 8分钟 血液透析可清除40 主要被具有强阴离子电荷的透析膜吸附 由于甲磺酸萘莫司他半衰期更短 5 8分钟 因此选择合适剂量由血液净化管路动脉
16、端输入 达到滤器充分抗凝 药物回输入体内后 经稀释和快速代谢 而不影响体内的凝血过程 选择合适剂量的甲磺酸萘莫司他经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应 甲磺酸萘莫司他主要副作用 高钾血症大剂量使用有诱发低血压的危险 如何合理选择抗凝剂 合理选择抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生 血浆抗凝血酶 活性在50 以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常选择LMWH作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和 或骨代谢的异常 合理选择抗凝药物 临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶 活性在50 以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向 或凝血指标明显延长具有出血风险的患者 选择甲磺酸奈莫司他 阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物 合理选择抗凝药物 临床上心血管疾病发生风险较大 而血小板数量正常或升高 血小板功能正常或亢进的患者 推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险 国际标准化比值
