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1、滤泡性淋巴瘤的规范化治疗 P MAR 2015 05 037ValidUntil2017 05 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 上海罗氏制药有限公司地址 上海市浦东新区龙东大道1100号 FL概述预后指数一线治疗挽救治疗观察等待合并乙肝患者治疗 概述 滤泡性淋巴瘤 FL 是非霍奇金淋巴瘤 NHL 中的一种常见类型 血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 FL的流行病学 1HMRN2004 122HMRN年龄和性别比例 2001年英国人口调查 3每年年龄标准化率 欧洲 https www hmr
2、n org statistics incidence FL诊断时年龄分布 https www hmrn org statistics incidence 1 2级FL的临床特征 年龄 中位60岁1临床表现1无痛性缓慢的外周淋巴结肿大 部分患者可有淋巴结时大时小现象 WaxedandWaned 常侵犯骨髓B症状和LDH升高少见典型的免疫组化标记为CD20 CD23 CD10 CD43 Bcl 2 Bcl 6 CD5 CCND1 部分病例可以出现Bcl 2 或CD10 2遗传学异常可有Bcl 2重排2t 14 18 85 1 FreedmanA etal AmJHematol2014 89 4 4
3、29 36 血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 滤泡性淋巴瘤WHO分级 根据每高倍视野 HP 中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤 FL 分为三级 滤泡1级 2级 3a级临床表现为惰性 滤泡3b级为侵袭性 血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 高倍视野 10 x目镜 40 x物镜 总放大倍数为400倍 FL的
4、生物学异质性 SalaverriaI etal BestPractResClinHaematol2011 24 2 111 9 1 2 3A 3B级FL的生存情况 一项回顾性分析评估505例不同等级FL患者 根据2008年WHO分类进行分级诊断 的临床差异 345例患者为1 2级FL 94例3A级 23例3B级 另外43例患者含DLBCL 中位随访10年 多因素分析显示 1 2级与3A级FL的OS相似 HR 0 7 0 5 1 0 P 0 07 3B级FL患者OS显著低于1 3A级 HR 2 2 1 2 3 9 P 0 008 WahlinBE etal BrJHaematol2012 156
5、 2 225 33 AnnArbor分期 血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 所有分期 可分为AB亚组 A组为无症状 B组为原因不明的发热 38oC 盗汗 6个月内体重减少 10 即B症状 FL分期分布情况 大部分患者在诊断时即为晚期 III IV期 仅近30 左右的患者为早期 I II期 Patient sageandtreatmentforhaematologicalmalignancy arepo
6、rtfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork HMRN June2014 英国HMRN对849例FL患者的AnnArbor分期进行分析 I II期FL具有可治愈性 局限期FL患者具有治愈可能一项回顾性分析评估106例I II期1 2级FL患者接受放疗或放化疗的长期转归 中位随访12年 患者中位生存19年 10年OS率为75 10年FFTF率为46 1一项FL患者的流行病学研究 统计了SEER数据库6568例I II期1 2级FL患者的数据2 GuadagnoloBA etal IntJRadiatOncolBiolPhys2006 64 92
7、8 934 PughTJ etal Cancer2010 116 3843 3851 FFTF 无治疗失败 DDS 疾病特异性生存 滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI 1和FLIPI 2 血液学分会 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9 820 824 DreylingM etal AnnOncol2014 25Suppl3 iii76 82 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014
8、 根据危险因素数量0 1个为低危 2个为中危 3个为高危 Index FLIPI ortheFLIPI2 Table2 2 3TheFLIPIisaprognosticindexthatwasdevelopedinpatientstreatedinthepre rituximabera whichcanassignapatientintooverallsurvival OS riskgroupsatthetimeofdiagnosis FLIPI2wasdevelopedinthepost rituximabera specificallyinhigh tumor burden HTB pat
9、ients andisprognosticforprogression freesurvival PFS 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 1 一项国际性研究旨在收集大量FL患者的临床特征数据以探索FL的预后指标 共4167例来自27个中心或研究组的FL患者数据被纳入 生存者中位随访7 5年 1795例患者的Cox回归分析结果 组成FLIPI的5个预后因素 LDH 乳酸脱氢酶 ULN 正常值上限Solal CelignyP etal Blood2004 104 1258 1265 FLIPI 1的局限性 回顾性研究1中位年龄56岁 年龄 60岁仅占37 低于FL中位年龄2没有纳入其他新发现
10、的预后因素1研究终点为OS 而对于预后的评估可能PFS更合适15个预后因素危险比不相同2来源于美罗华治疗时代前1 FedericoM etal JClinOncol2009 27 4555 4562Solal CelignyP etal Blood2004 104 1258 1265 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 2 F2研究 验证前瞻性的数据数据并加入FLIPI1未使用的预后参数是否能找到更准确的FL预后评分 研究以PFS作为研究终点2003年1月 2005年5月间新诊断为FL并接受抗淋巴瘤治疗的942例患者被纳入 中位随访38个月 FedericoM etal JClinOncol
11、2009 27 4555 4562 滤泡性淋巴瘤国际预后指数 FLIPI 2 与生存 FedericoM etal JClinOncol2009 27 4555 4562 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 对于接受利妥昔单抗为基础的方案治疗的患者 FLIPI 2有助于对其进行预后评估FLIPI 1和FLIPI 2均可预测预后 但是这些指数评分尚未用于治疗方案的选择2 FL预后因素 FL国际预后指数 FLIPI 强有力的预后判断工具GELF肿瘤负荷
12、标准由滤泡性淋巴瘤研究组 GELF 提出的一系列标准 符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高 该标准在较大程度上与治疗指征一致其他FL预后因素 GELF肿瘤负荷标准 满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷 NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology NCCNGuideline Non Hodgkin sLymphomas version5 2014 GELF肿瘤负荷标准提供了有用的预后信息 可用于指导治疗决策由滤泡性淋巴瘤研究组 GELF 提出的一系列标准 符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高 该标准在较大程度上与治疗指征一致 高肿瘤负荷与OS减低相关 一项前瞻性随机临
13、床研究评估193例低肿瘤负荷FL患者接受口服烷化剂泼尼莫司汀 n 64 干扰素 2b n 63 以及无初始治疗 n 66 三种治疗方案的结果 并与339例高肿瘤负荷的患者进行比较中位随访45个月 主要终点 OS 次要终点 FFTF BriceP etal JClinOncol1997 15 1110 1117 FL的一线治疗策略 晚期患者的治疗 有治疗指征 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 晚期患者的治疗指征 对于II期伴有腹部包块和III IV期滤泡性淋巴瘤患者 NCCN和中国指南给出的治疗指征如下 血液学分会 中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南 2013年版 中华血液学杂志2013 34 9
14、 820 824 以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗 ESMO指南指出 晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始 包括B症状 造血系统损伤 包块疾病 重要器官损害 腹水 胸腔积液 或快速肿瘤进展 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究 R CVPvsCVP治疗FL患者 中位随访时间 53个月主要终点 TTF次要终点 TTP 反应率 总生存 反应时间 至下次抗淋巴瘤治疗时间 DFS M39021研究设计 R CVPvsCVP MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 分层 IPI评分 0 1vs2 3 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M3
15、9021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者总有效率明显提高 患者比例 MarcusR etal Blood2005 105 4 1417 23 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 P 0 0001 P 0 0001 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究证实利妥昔单抗联合CVP治疗FL患者中位TTP显著延长 MarcusR etal Blood2005 105 4 1417 23 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 M39021研究证实 利妥昔单抗
16、联合CVP使FL患者4年OS达到83 中位OS未达到 4年的OS已有显著性差异 P 0 0290 MarcusR etal JClinOncol2008 26 4579 4586 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 小结 前瞻性研究已证实了利妥昔单抗联合化疗治疗晚期FL患者的ORR TTP OS获益 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 复发 难治FL的挽救治疗 FL复发难治的高危因素挽救治疗目的及指南推荐挽救治疗的药物选择转化FL的治疗 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔单抗抵抗FL发生率以及高危因素 回顾性分析 含利妥昔单抗的化疗方案诱导耐药FL发生率约为 16 7 其他化疗方案治疗后耐药FL的发生率约为17 利妥昔抵抗FL的高危因素高FLIPI评分 高血清LDH 分期III IV期 累及淋巴结数大于4只有高FLIPI评分在多因素分析中显示有独立预测意义 LeeMozessohn etal Leukemia55 11 2502 2507 专业资料 仅供医药卫生专业人士参考 利妥昔抵抗FLCD20表达的变化 CD20在
