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1、第3章药物代谢动力学 Chapter3Pharmacokinetics 掌握 简单扩散及影响因素 特别强调药物所处环境PH值和药物解离度对药物跨膜转运的影响 离子障的概念 吸收 首关消除 肝肠循环的概念 消除的概念 一级消除动力学的概念和特点 稳态血药浓度的概念 药代动力学基本参数 消除半衰期 生物利用度的概念 计算公式 理解其药理学意义 了解 各种给药途径对药物吸收的影响 DrugAdministration DrugConcentrationinSystemicCirculation DruginTissuesOfDistribution DrugMetabolismorExcreted
2、DrugConcentrationatSiteofAction PharmacologicEffect ClinicalResponse Toxicity Efficacy Pharmacokinetics Pharmacodynamics Absorption Distribution Elimination Pharmacokinetics 3 metablism 4 Excretion 药物代谢动力学 pharmacokinetics Pharmacokinetics简称药动学 主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律 第一节 第二章 DrugTransport 药物分子的跨
3、膜转运 一 药物通过细胞膜的方式 简单扩散 载体转运主动转运易化扩散 滤过 简单扩散 滤过 载体转运主动转运易化扩散 简单扩散 Simplediffusion Passivediffusion 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 体内大多数药物的转运方式 离子障iontrapping 分子型极性低 亲脂 可通过膜 离子型相反 特点 转运速度与脂溶度lipidsolubility成正比依靠浓度差 不耗能 转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 pKa 有关 离子型药物被限制在使其变成离子膜的那一侧 不可自由穿透 即非离子型即分子型脂溶性好 可自由穿透 离子障iontrapping 酸性药 A
4、cidicdrug HA H A 碱性药 Basicdrug BH H B 分子型 酸性药 Acidicdrug HA H A 碱性药 Basicdrug BH H B 分子型 pH和pKa决定药物分子解离多少 HA H A HA HA A A H H OH OH H2O H2O A A H H Ka H A HA pKa pH log A HA A HA 10pH pKa 酸性药 碱性药 pH和pKa决定药物分子解离多少 A H HA HA H A A HA 10pH pKa pH 7 pH 4 1 1 102 105 色甘酸钠 CromolynSodium pKa 2 酸性 107 2 1
5、05 A HA 10pH pKa 104 2 102 总量100001 总量101 某人过量服用苯巴比妥 酸性药 中毒 有何办法加速脑内药物排至外周 并从尿内排出 问题 黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4 8 10 10m 仅水 尿素等小分子水溶性物质能通过 分子量 100者即不能通过 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道 受流体静压或渗透压的影响 2 滤过 Filtration 毛细血管内皮孔道约40 除蛋白质外 血浆中的溶质均能通过 3 主动转运 Activetransport 逆浓度梯度 耗能特异性 选择性 饱和性竞争性 需依赖细胞膜内特异性载体转运 特点 4 易化扩散 Facilita
6、teddiffusion Carrier mediateddiffusion 需特异性载体顺浓度梯度 不耗能 药物的体内过程Absorption Distribution MetabolismandExcretion 第二节 ProcessofDrugintheBody 药物经过给药部位进入直至排出机体的过程 包括药物的吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 和排泄 excretion 即ADME 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过程 统称为消除 elimination 4 Excretion 3 metablism 吸收Absorption
7、药物自给药部位经细胞组成的屏蔽膜进入血液循环的过程 TrueorFalse 静脉给药的吸收速度最快 RoutesofAdministration 1 口服给药 Oralingestion 吸收部位 停留时间长 经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大 血流丰富 pH5 8 对药物解离影响小 主要在小肠 首关消除 Firstpasseliminaiton FirstPassElimination药物在肠道吸收后 通过门脉进入肝脏 部分药物在通过肠黏膜及肝脏时被灭活代谢 使进入体循环的药量减少的现象 首过消除高的药物药效下降多所以要加大剂量 TrueorFalse 舌下给药和直肠给药可以完全避免首过消除
8、 TrueorFalse 舌下很大程度避免 直肠一定程度避免 2 注射给药静脉注射iv静脉滴注ivindrop肌内注射im 被动扩散 过滤吸收快而全皮下注射sc 3 呼吸道吸入给药 Inhalation 气体和挥发性药物吸收迅速 4 局部用药经皮给药 Transdermal 脂溶性药物可通过皮肤进入血液 分布Distribution 药物吸收后通过血液循环到达机体各部位和组织的过程影响因素 血浆蛋白结合率器官血流量药物与组织亲和力体液的pH和药物的解离度体内屏障 血浆蛋白结合率 血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数DD PDP可逆性 动态平衡 暂时失活 临时储库特异性低 竞争结合 置换现象血浆
9、蛋白过少或变质 蛋白结合率 易中毒 EffectsofplasmaproteinbindingFreefraction active excreted metabolizedthemorebinding thelessactivedrugthemorebinding thelessexcretedandmetabolized longerhalf life DrugA 1000molecules 99 9 bound 1moleculesfree 100 foldincreaseinfreepharmacologicallyactiveconcentrationatsiteofaction E
10、ffectiveTOXIC DrugBwith94 bound 90 0 bound 100moleculesfree Druginteractionofplasmaproteinbinding 与组织的亲和力 大多数药物在体内的分布是不均匀的 呈现一定的器官选择性药物的一种储存现象不可逆的组织结合与药物的不良反应有关 器官血流量与再分布 药物再分布redistribution 血管 心 肝 脑 脂肪 药物先分布于血流量大的组织器官 随后向其他组织器官转移的这种现象 PH7 0 PH7 4 HA H A H A H A H A HA HA A H H H H HA 弱酸性药物中毒时 碱化血液
11、弱酸性药从脑 血 再肾排出弱碱性药物中毒时则相反 特殊细胞屏障 某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障血脑屏障 blood brainbarrier 血眼屏障 blood ocularbarrier 胎盘屏障 placentalbarrier 血脑屏障 在组织学上由血 脑 血 脑脊液及脑脊液 脑三种屏障组成 高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统 在脑膜炎或脑炎时 对药物通透性可增加 血眼屏障 循环血液与眼球内组织液之间的屏障包括血房水屏障 血视网膜屏障等结构使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度大部分眼病的有效药物治疗是局部给药 胎盘屏障 胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的
12、屏障 所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内 只是程度 快慢差异 妊娠期应尽量避免用药 尤其对胎儿有影响的药物 以策安全 3 代谢 生物转化 Metabolism Biotransformation 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为生物转化或药物代谢主要器官肝脏 PhaseI 药物 结合 药物 无活性 活性 或 药物 亲脂 亲水 排泄 氧化 还原 水解引入或脱去基团 OH CH3 NH2 SH PhaseII 结合 结合 内源性葡萄糖苷酸 硫酸 醋酸与药物或I期反应代谢物结合 代谢步骤和方式 药物经过代谢后均丧失活性 TrueorFalse 药物氧化代谢 Oxidation
13、细胞色素P450单氧化酶系 肝药酶即肝微粒体细胞色素P 450酶系统 由70余种同功酶构成 是一类非专一性酶 主要存在于肝细胞内质网中 参与数百种药物的生物转化 主要特点 生物转化的主要酶选择性低 活性有限变异性较大 个体差异大易受药物诱导或抑制 药物相互作用 能够增强CYP酶活性的药物称为酶诱导剂 enzymeinducer 可产生两种临床后果 使治疗效果增强或减弱 能够减弱CYP酶活性的药物称为酶抑制剂 enzymeinhibiter 可产生两种临床后果 使治疗效果增强或减弱 酶诱导和酶抑制 4 排泄 Excretion 排泄途径 肾脏 主要 消化道肺皮肤唾液乳汁等 1 肾脏排泄Renal
14、excretion 影响肾脏排泄的因素 改变尿液pH值可以明显改变弱酸性或弱碱性药物的解离度 从而调节药物重吸收程度经肾小管主动分泌的药物 如果将由同一载体转运药物合用时 可发生竞争性抑制 competitiveinhibition 现象 丙磺舒 青霉素 Liver Gut Fecesexcretion Portalvein 胆汁排泄 Biliaryexcretion 肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct 消化道排泄 肝肠循环hepato enteralcirculation有的药物在肝细胞内与葡萄糖醛酸结合后分泌到胆汁中 经胆汁排泄到小肠后被肠道细菌水解成
15、为游离药物 又被肠粘膜上皮细胞重吸收由肝门静脉重新进入全身循环的这种现象 肠道排泄 主要为未被吸收的口服药物随胆汁排泄到肠道的药物由肠粘膜主动分泌排入肠道的药物 肺排泄 是某些挥发性药物的主要排泄途径影响因素 药物的血中溶解度肺血流量呼吸速率 其他途径排泄 许多药物可通过唾液 乳汁 汗液 泪液排泄临床意义 在临床上就可测定唾液中的药浓度来进行血药浓度监测 弱碱性药物在乳汁中可达较高浓度 通过哺乳进入婴儿体内产生药效或不良反应 第三节房室模型CompartmentModel 是药动学研究中按药物在体内转运速率的差异 以实验与理论相结合设置的数学模型是一种抽象地假设机体是一个不分具体器官或组织 只
16、按药物转运速率划分为不同房室的系统 一室模型和二室模型 一室模型onecompartmentmodel 假定身体由一个房室组成 给药后药物立即均匀地分布于整个房室 并以一定的速率从该室消除单次静注给药时 时量 对数浓度 曲线呈单指数消除 二室模型twocompartmentmodel 假定身体由两个房室组成 即中央室 血流丰富的器官如心 肝 肾 和周边室 血流量少的器官如骨 脂肪 单次静注给药时 时量 对数浓度 曲线呈双指数衰减即分为分布相和消除相 体内药物的药量 时间关系Timecourseofdrugconcentration 第二章 第四节 一 单次给药 Time min Plasmaaspirinconcentration mg L Cmax Tmax 单次静脉注射 单次口服 hrs Plasmaconcentration AUC Areaundercurve 药物消除动力学EliminationKinetics 第二章 第五节 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化体内某一部位的药物减少速度dC dt与该部位药量C的关系符合 dC dt kCN N 0 一级消除动力学 Fir
