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1、第二十章肿瘤免疫 TumorImmunology 2 免疫缺陷与肿瘤发生 3 针对肿瘤的免疫反应 4 肿瘤浸润淋巴细胞 tumorinfiltratinglymphocytes TILs 人类肿瘤与免疫系统的关系 5 器官移植相关的肿瘤肾移植的免疫抑制患者发生肿瘤的相对危险性 Kaposis肉瘤50 100非霍奇金淋巴瘤25 45肝癌20 35皮肤癌20 50 第一节肿瘤抗原 tumorantigen 肿瘤抗原 细胞癌变过程中出现的新抗原 肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称 肿瘤抗原的产生 细胞癌变过程中合成了新的蛋白分子基因突变使正常蛋白质分子结构改变糖基化修饰异常隐蔽抗原的暴露胚胎抗原
2、或分化抗原的异常表达 肿瘤抗原的分类根据肿瘤抗原的特异性 肿瘤特异性抗原 tumorspecificantigen TSA 肿瘤细胞特有的只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞的抗原 肿瘤相关抗原 tumorassociatedantigen TAA 肿瘤细胞和正常细胞均表达 细胞癌变时明显升高 肿瘤特异性移植抗原基因的确定 人特异性肿瘤抗原的发现与鉴定 根据肿瘤发生情况的分类 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 特异性高 抗原性弱 异质性明显病毒诱发的肿瘤抗原 抗原性强 具有共同的抗原性自发性肿瘤的抗原 胚胎抗原或分化抗原 AFP CEA肿瘤睾丸抗原 cancertestisantigen CTant
3、igen 胚胎期表达 出生后只表达于睾丸或卵巢等生殖母细胞 如NY ESO 1 MAGE BAGE 第二节机体对肿瘤的免疫应答 非特异性抗肿瘤免疫NK细胞 不需预先致敏 无MHC限制性直接杀伤ADCC效应巨噬细胞 直接杀伤免疫调理分泌细胞因子抗原提呈 T细胞 主要分布于粘膜和皮下组织 Opposing signalsmodelofhowcytotoxicactivityofNKcellsisrestrictedtoalteredself cells 特异性抗肿瘤免疫 T细胞 CD8 细胞毒性T细胞 CTL CD4 辅助T细胞 Th 抗体 激活补体系统ADCC效应免疫调理作用 针对肿瘤细胞的CT
4、L应答的诱导 交叉提呈 crosspresentation 17 CD8 CTL细胞 释放穿孔素 颗粒酶 ADCC效应 特异性抗肿瘤免疫 第三节肿瘤的免疫逃逸机制 肿瘤免疫编辑 cancerimmunoediting 指肿瘤发生发展过程中免疫系统控制和重塑肿瘤的过程 包括三个阶段 免疫监视 elimination 免疫平衡 equilibrium 免疫逃逸 escape 也称为肿瘤免疫编辑的3个 E 21 肿瘤免疫编辑的3个阶段 一 与肿瘤细胞相关的因素肿瘤抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞MHCI类分子表达下调肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞表面 抗原覆盖 或被 封闭 肿瘤细胞导致的免疫抑制 抗原缺失
5、和抗原调变 肿瘤细胞表面缺乏协同刺激信号 肿瘤细胞表面MHC分子表达减少 可溶性抗原阻断抗体发挥作用 肿瘤细胞导致的免疫抑制 二 与宿主免疫系统相关的因素 宿主的免疫功能状况宿主的抗原提呈细胞的功能状况 第四节肿瘤免疫诊断 治疗及预防 免疫诊断 体内 放射标记抗体体外 肿瘤标志物的检测 如AFP CEA PSA等 应用单克隆抗体进行诊断 左 胸片右 闪烁扫描法 结肠癌发生肺和肝的转移 Alphafetoprotein AFP 正常 1000HEPATOMA Carcinoembryonicantigen CEA 正常值 10ng mlElevatedvalue5 10timestheupper
6、limit 肿瘤的免疫治疗 肿瘤抗原疫苗 抗原肽疫苗 重组蛋白疫苗 DNA疫苗树突状细胞疫苗 基因工程瘤苗 肿瘤细胞转染CKs或CD80等 肿瘤疫苗治疗 肿瘤细胞转染共刺激分子或细胞因子 细胞因子治疗 干扰素 IFN 类 白细胞介素类 IL 2集落刺激因子 CSF 类 GM CSF G CSF肿瘤坏死因子 TNF 类 过继性免疫细胞治疗 常用细胞 LAK LymphokineactivatedkillercellIL 2 NKNK LAKIL 2 TT LAKTIL tumorinfiltratinglymphocyte 抗体治疗 免疫靶向治疗 双功能抗体的靶向治疗 免疫放射疗法 单抗 放射性
7、核素 免疫化学药物疗法 单抗 化疗药物 免疫毒素 单抗 植物毒素或细菌毒素 双功能抗体靶向治疗 抗体介导的靶向治疗 抗体靶向治疗的限制因素 抗体的免疫原性穿透性差与表达Fc受体的细胞结合宿主产生抗毒素抗体 TcelltargetsforimmunoregulatoryAbtherapy 对病原体所致肿瘤的预防 HBV HCV 原发性肝癌HPV 宫颈癌EBV 鼻咽癌HTLV 成人T细胞白血病 第二十一章移植免疫TransplantationImmunology JOSEPHE MURRAY 1919 第一例肾移植 1990NP E DONNALLTHOMAS 1920 第一例骨髓移植 1990N
8、P 现代临床器官移植学开拓者 供者 提供移植物的个体受者 接受移植物的个体 器官移植分类 自体移植 同系移植 遗传基因完全相同或基本相近同种 异体 移植 遗传基因不同的个体异种移植 不同种属 移植的类型 HVGR 第一节同种异型移植排斥反应的机制 介导移植排斥反应的抗原分子 主要组织相容性抗原 MHC抗原 次要组织相容性抗原 mH ABO血型抗原 移植排斥反应的效应机制 针对移植物的免疫应答细胞免疫应答 CD4 TCD8 T巨噬细胞体液免疫应答 调理作用 ADCC CDC参与排斥反应的非特异性效应机制机械损伤 缺血 缺氧 缺血 再灌注 同种异体移植中的免疫应答 T细胞是移植排斥反应的关键细胞
9、同种异型抗原的识别机制 直接识别 directrecognition 受者的同种反应性T细胞 AlloreactiveTcell 直接识别供者APC表面抗原肽 供者的MHC分子复合物 并产生免疫应答 在早期急性排斥反应中起重要作用 间接识别 indirectrecognition 受者T细胞识别经受者APC加工处理 来源于供者的脱落细胞或MHC分子的抗原肽 在急性排斥反应中 晚期及慢性排斥反应中起重要作用 受者T细胞 同种抗原反应性TCR识别任何肽段 同种MHC复合物 任何肽段凡能与同种MHC结合 即被受者T细胞视为 外来抗原 同种反应性T细胞乃针对不同p 同种MHC的多克隆T细胞混合物 第二
10、节移植排斥反应类型 宿主抗移植物反应 HVGR hostversusgraftreaction移植物抗宿主反应 GVHR graftversushostreaction 宿主抗移植物反应 HVGR 受者T淋巴细胞识别移植抗原 激活免疫系统 产生免疫应答 攻击破坏移植物 宿主抗移植物反应类型 超急排斥反应 数分钟 24小时内发生抗体介导 急性排斥反应 最常见 数天至两周发生 慢性排斥反应 6 12个月 CD4 Th1细胞 CTL细胞巨噬细胞及NK细胞 移植物抗宿主反应 GVHR 移植物中抗原特异性淋巴细胞识别宿主组织抗原所致的排斥反应 1 受者与供者HLA型别不符 2 移植物内含有较多成熟的供者
11、T细胞 3 受者免疫功能处于极度低下的状态常见于骨髓移植 GVHR 1 选择合适的供者ABO血型配型检测受者血清中预存的抗HLA抗体HLA分型 HLA DR HLA B HLA A交叉配型 混合淋巴细胞培养 第三节移植排斥反应的防治 混合淋巴细胞反应 双向 混合淋巴细胞反应 单向 2 移植物和受者的预处理移植物 清除移植物中的过客细胞受者 清除受者体内针对供者的抗体切除脾脏 3 免疫抑制疗法免疫抑制药物 4 诱导免疫耐受 阻断共刺激信号 骨髓库 干细胞库 中华骨髓库 库容167万 2013年6月 异种移植 转基因猪 造血干细胞移植 hematopoieticstemcelltransplantation HSCT 器官移植相关的免疫学问题 移植排斥的特殊情况 免疫豁免区
