《【医学免疫学知识学习】_13-免疫耐受和免疫调节－0521-超敏反应》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【医学免疫学知识学习】_13-免疫耐受和免疫调节－0521-超敏反应（128页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、2020 4 25 免疫耐受 免疫调节ImmunologicalTolerance Immunoregulation 陈英玉Yingyu chen 免疫系统能够区分 self 与 non self 对自身抗原处于免疫耐受状态如不耐受 则发生自身免疫甚至自身免疫病 免疫耐受Immunologicaltolerance 免疫活性细胞 T B 接触抗原性物质时所表现的一种特异性的无应答状态 诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原 tolerogen 特性 抗原特异性可诱导性记忆性非遗传性转移性 免疫耐受的分类 先天免疫耐受和后天免疫耐受中枢耐受和外周耐受完全免疫耐受和部分免疫耐受 一 免疫耐受的形成和表现
2、 一 胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 Owen USA 的观察1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象 异卵双生的牛 天然免疫耐受 A B 遗传基因不同 二 人工诱导的免疫耐受 揭示当免疫细胞处于发育阶段 人工可诱导其对非己抗原产生耐受 PeterMedawar1915 1987NobelPrize1960 Medawar的实验 嵌合小鼠的免疫耐受 三 免疫耐受的影响因素 1 抗原类型 小分子 可溶性 结构简单 单体非聚合物易耐受 大分子 颗粒性蛋白聚合物易引起免疫应答 抗原不加佐剂易致免疫耐受 2 抗原剂量 适量的Ag引起免疫应答 过高或过低的Ag易引起耐受 称为
3、高带耐受 Highzonetolerence 和低带耐受 lowzonetolerence T细胞耐受抗原量低 持续时间长 B细胞耐受抗原量大 持续时间短 Primaryresponse Lowzonetolerance highzonetolerance ToleranceinTandBcells Minimumtolerogenicdose Bcells1 10mg Tcells10 g 三 免疫耐受的影响因素 3 免疫途径 静脉注射可溶性抗原 口服可诱导全身耐受 口服抗原 经胃肠道诱导派氏集合淋巴结 产生分泌型IgA 发挥局部粘膜免疫 但诱导全身耐受 叫耐受分离 splittoleran
4、ce 皮内或皮下 可引起免疫应答 4 宿主年龄 越小越容易诱导免疫耐受 5 动物的种属和品系 不同的动物建立免疫耐受的难易程度不一样5 免疫抑制剂的应用 环磷酰胺等 一 中枢免疫耐受 Centraltolerance 指T和B淋巴细胞在中枢免疫器官 胸腺和骨髓 发育过程中 识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受 Tcell TCR CD3 MHC I II selfpeptide Bcell mIgM Ig Ig selfantigen 高亲合力结合 启动细胞凋亡 导致克隆消除 阴性选择 胸腺发育产生自然调节T细胞 nTreg 至外周 主动维持免疫耐受 二 免疫耐受的机制 Mechani
5、smofImmunologicalTolerance T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育进行阴性选择 自身免疫耐受 表达自身抗原特异性受体的T以及B细胞凋亡克隆清除 胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱导淋巴细胞的中枢免疫耐受 PositiveselectionandnegativeselectionofTcellsinthymus NegativeselectionofBcellsinbonemarrow 二 外周免疫耐受 Peripheraltolerance 指在外周免疫器官 成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受 T细胞的外周免疫耐受B细胞的外周免疫耐受 外周免
6、疫耐受的机制 1 克隆无能 clonalanergy 及不活化 免疫无能 活性封闭自身反应T B细胞克隆并未被彻底清除 而是处于功能受抑或无能状态细胞缺乏第二活化信号 不能有效活化 不能对相应的特异性抗原或MHC 抗原肽复合物产生正免疫应答 NoIL 2 凋亡 T细胞外周免疫耐受的机制 B细胞 Th细胞不活化 无辅助信号 无能B细胞发生凋亡单体形式Ag 虽能与B细胞表面BCR结合 但不能使BCR交联 B细胞不活化 发生凋亡无能B细胞表达Fas 与T细胞的FasL结合 发生凋亡 Th细胞控制的B细胞耐受 BcelltolerancecontrolledbyThcells 对自身抗原耐受的T细胞不
7、能辅助自身应答的B细胞发生免疫应答 Th B CD40 分泌细胞因子 BCR 抗原 Th B CD40LCD40 分泌细胞因子 BCR 抗原 不能增殖分化 T B细胞活化途径 T B细胞免疫耐受 共刺激信号 无刺激信号 活性封闭细胞 ClonalanergyinBcells 2 免疫忽视 Immunologicalignorance 自身抗原浓度太低或免疫原性太弱 不足以活化相应的自身反应T B细胞TCR对组织特异性自身抗原亲和力低 APC未活化 不能对自身抗原有效加工 提呈 3 调节性T细胞 RegulatoryTcell Treg 所致的耐受 存在胸腺和外周 主要为CD4 CD25 T细胞
8、 FoxP3 是特征性标志 能抑制CD4 T CD8 T细胞 B淋巴细胞增殖与活化 抑制iDC分化成熟为DC 促进iDC诱导的免疫耐受Treg分泌IL 10 TGF 等细胞因子 对于维持机体免疫耐受和免疫应答稳态具有非常重要的作用 还参与肿瘤的发生和诱导移植耐受 有两种 自然调节T细胞适应性调节T细胞 4调节性DC RegulatoryDendriticCells 诱导免疫耐受 调节性DC能够下调免疫应答 介导外周免疫耐受 与其未成熟或半成熟状态密切相关 1 缺乏MHC 或共刺激分子 直接降低T细胞免疫应答 2 分泌IL 10 NO等 抑制T细胞分化 增殖 诱导Treg的增殖分化 调节性B细胞
9、 调节性Macrophage 5免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 免疫隔离部位的抗原无机会活化自身反应性T细胞克隆胎盘屏障 生理性屏障 6淋巴细胞移行限制 1 未活化的自身反应性淋巴细胞仅表达L选择素和CD45RA等粘附分子 不能穿越血管壁进入外周组织 自身反应性淋巴细胞很少有机会接触外周组织中的自身抗原 2 与自身抗原接触的B细胞失去进入淋巴滤泡的能力 从而失去产生针对自身抗原产生抗体的能力 三 免疫耐受在医学中的应用 建立免疫耐受 自身免疫病 器官移植 超敏反应口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺基因转染 脱敏治疗防止感染诱导产生调节性Treg细胞自身抗原肽拮抗剂的使用 打破
10、免疫耐受 肿瘤 病毒感染 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗增强第一信号 合成TSA TAA作为免疫原增强第二信号 MHC B7 CD40基因转染肿瘤细胞抗免疫抑制分子及调节性T细胞与肿瘤治疗抗CTLA 4单抗抑制CTLA 4细胞因子及其抗体的合理使用增强细胞免疫的细胞因子 IFN IL 2 IL 12 抗抑制性细胞因子抗体的使用 TGF 免疫调节Immunoregulation 是指在免疫应答过程中 各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制 形成正负作用的网络结构 在遗传基因的控制下 与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答 从而维持内环境的稳定 免疫调节的层次基因水平 编码抗原识
11、别受体的基因 TCR BCR基因编码MHC分子的基因分子水平 抗原 抗体 抗原抗体复合物 细胞因子 信号转导分子 补体 免疫细胞激活或抑制性受体等的免疫调节 细胞水平 APC T细胞亚群 B细胞 NK等的调节 整体水平 神经 内分泌 免疫网络的调节 一 免疫应答的遗传控制 控制免疫应答的基因 编码直接识别Ag分子的基因 如Ig基因 TCR基因编码调控免疫应答分子的基因 MHC基因 MHC基因控制免疫应答强弱 二 分子水平的免疫调节 信号转导中的正负反馈调节补体调节蛋白对补体效应的调节免疫细胞激活性受体和抑制性受体 一 信号转导中的正负反馈调节 先刺激 后抑制 1炎性因子分泌的调节 细胞应答强度
12、 炎症反应时间 固有免疫应答中的双时相负向调节 效应期特点 维持适当的反应强度 耐受期特点 无反应性 早期 晚期 MAPK 刺激信号 NF B PI3K 抑制信号 抑制信号 IRAK M SOCS 1 固有免疫中针对TLR4信号转导的反馈调节 2免疫细胞活化信号的调节PTK和PTP对信号转导的调节蛋白酪氨酸激酶 PTK 位于信号转导的起始阶段和上游 催化受体ITAM中酪氨酸 Y 磷酸化 磷酸化的ITAM招募PTK 激活其它蛋白激酶引起级联反应 启动活化信号 蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP 去除酪氨酸磷酸根的酶 磷酸化的ITIM招募PTP 催化ITIM或其它激酶脱磷酸 抑制活化信号的转导 PTK和PT
13、P功能的行使 必须被招募到胞膜内侧 靠近受体跨膜分子 CR1 CD35 160 260 C3b C4b抑制C3和C5转化酶的组装DAF CD55 70 3b 4b防止C3和C5转化酶的组装MCP CD46 45 70C3b C4b促进I因子裂解C3b和C4bHRP CD59 65C8抑制C9与C8结合 防止MAC的形成 调节分子分子质量 kDa结合分子生物学活性 血清蛋白 C1INH104C1r C1s使C1失活C4bp550C4b防止C3转化酶的组装H因子155C3b抑制旁路途径C3转化酶I因子88C4b C3b裂解C3b和C4bS蛋白83 5b67防止MAC的形成 膜调节蛋白 二 补体调节
14、蛋白对补体效应的调节 激活性受体 受体分子胞质区带有免疫受体酪氨酸激活基序ITAM ImmunoreceptorTyrosine basedActivationMotif 招募PTK SH2domain 启动激活信号的转导抑制性受体 受体分子胞质区带有免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM ImmunoreceptorTyrosine basedInhibitionMotif 招募PTP SH2domain 抑制激活信号的转导 三 免疫细胞激活性受体和抑制性受体 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体 没有激活就没有抑制 1 T细胞表面CTLA 4 CD152 和PD 1 CD279 CTLA 4 T细胞活
15、化后表达与CD28竞争结合B7 CD80 86 导致T细胞抑制甚至死亡 PD 1 ProgrammedDeath 1 结合PD L1 CD274 和PD L2 CD273 PD 1为CD28家族成员之一 活化后诱导表达 PD L1和PD L2为B7家族成员 PD 1 PD L1和PD 1 PD L2能够拮抗CD28 B7的正向调节 抑制T细胞增殖 免疫细胞的抑制性受体 1 T细胞表面CTLA 4 2 B细胞表面的Fc RII B 3 NK细胞表面的KIR CD94 NKG2A 三 细胞水平的免疫调节 1自然调节T细胞 nTreg 胸腺中天然存在 主要为CD4 CD25 FoxP3 T细胞 发挥
16、功能时无需细胞因子的参与2适应性 诱导性 调节T细胞 iTreg 在外周由抗原诱导产生的 可以来自初始T细胞 也可从自然调节性T细胞分化而来 分泌细胞因子发挥调节作用 调节T细胞 两种主要的调节T细胞 特点自然调节T细胞适应性调节T细胞 诱导部位胸腺外周淋巴器官 炎症部位CD25表达 Foxp3 抗原特异性自身抗原 胸腺 自身抗原和外来抗原共刺激分子CD28CTLA4特异MarkerHelios PD 1 Nrp1 Neuropilin 1 IGFBP 4作用机制细胞接触为主分泌细胞因子为主功能抑制自身免疫病抑制炎症性自身免疫损伤 诱导移植耐受举例CD4 CD25 T细胞CD4 的Tr1和Th3 细胞 细胞 Th3 TGF 两类调节性T细胞的分化及效应特点 3细胞因子对CD4 T细胞分化的调节 四独特型网络的调节作用 抗独特型抗体 anti idiotype anti Id 针对T细胞 B细胞抗原受体和IgV区上的独特型决定簇所产生的抗体 也称为Ab2 两种 抗Ab1V区骨架区部分 型 Ab2 抑制B细胞克隆活化抗Ab1V区抗原结合部位 型 Ab2 型又称抗原内影像 antigenin
