《【复旦大学-学习资料】_不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用 (2)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《【复旦大学-学习资料】_不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用 (2)（75页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、临床药理 1 抗菌药物的临床药理学 不同生理功能及病理功能抗菌药物的应用 患者 病原菌 抗菌药物相互关系 1 NicolauDP AmJManagCare 2000 6 suppl S1202 S1210 2 DelacherS DerendorfH HollensteinU etal JAntimicrobChemother 2000 46 733 739 3 默克诊疗手册17版 1269 药代动力学 PK 抗菌药物 敏感性 PD 病原菌 患者防御系统 患者 治疗作用 不良反应 耐药 感染 人群 研究对象 一般人群 健康受试者 男女各半 18 45岁 特殊生理 老年人 65岁 儿童 新生儿
2、孕妇 肥胖人群等 病理 适应症患者肝功能减退 肾功能减退 危重感染原因 不同生理或病理状态会影响抗菌药物的PK特征 抗菌药物药代动力学研究 PD 关注蛋白结合率 蛋白结合率 PB 药物与血浆蛋白结合的比率 具饱和 可逆和竞争性 CBCUB PlasmaorSerum CUBCB InfectionSite Effect 肺 脑 骨 皮肤软组织 Barrier PD 关注蛋白结合率 与药物结合的蛋白 白蛋白为主少量 和 球蛋白游离药物 未与血浆蛋白结合的药物感染部位游离药物浓度的影响因素 体内蛋白的变化屏障的变化 炎症药物的分子大小药物的亲水亲脂性药物的离子化 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过
3、程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 特殊生理及病理状态下的抗菌药物应用 6 临床药理 7 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 特殊生理状态下的抗菌药物应用 临床药理 8 脂肪组织增多 无脂肪体重 重要脏器 肝 肾 脑等 的血流量 全身含水量 心输出量 血浆白蛋白 肾功能等均见减低或减退 组织器官萎缩 生理机能减退易患细菌性感染 常较严重不良反应发生率高于年轻人抗菌药物给药方案不同于一般治疗量 抗菌药物在老年人中应用 剂量间隔 临床药理 9 老年人的药动学特点 对吸收的影响 胃粘膜萎缩 胃酸分泌减少 胃液pH药物离子化 溶解度发生改变 胃酸氨
4、苄西林酯 头孢呋辛酯等吸收胃肠血流量粘膜表面具功能细胞数口服药物吸收肌肉萎缩 体力活动局部血流量肌注药物吸收 临床药理 10 对分布的影响 体内组成部分发生改变 全身及细胞内含水量 61 53 去脂肪组织 leanbodymass如肌肉 19 12 脂肪 20 38 使水溶性药物Vd 脂溶性药物Vd 心输出量以每年1 递减 局部血流量 分布 血浆蛋白逐渐减少 20 药物游离浓度 易分布至组织体液中 老年人的药动学特点 临床药理 11 对代谢的影响 老年人肝组织逐渐缩小 药物肝内代谢 清除减少 65岁较25岁者减少40 45 肝微粒体酶活性 老年人药物在肝脏慢乙酰化类型者居多个体差异大 与年龄之
5、间的关系需进一步研究 老年人的药动学特点 临床药理 12 对排泄的影响 经肾排泄者多 氨基糖苷类aminoglycoside 内酰胺类 Lactams等正常人肾小球滤过率 glomerularfiltrationrateGFR 随年龄 而 20 50岁间每年降低0 4ml min 50岁 1 0ml min 90岁较20岁 50 以上GFR 同时肾小管分泌功能及再吸收功能 肾功能改变应以GFR为准 老年人肌肉减少 Cr生成 Cr测定可为假象 应测Ccr老年人自肝胆系统排泄功能 老年人的药动学特点 临床药理 13 老年对抗菌药物总清除率的影响 总清除率降低者 无明显影响者 氨苄西林阿洛西林头孢噻
6、吩头孢唑林头孢呋辛头孢噻肟头孢甲肟头孢他啶拉氧头孢庆大霉素妥布霉素阿米卡星万古霉素甲硝唑 氨曲南异烟肼利福平 注 头孢曲松的总清除率为降低和无明显影响者均有 14 15 临床药理 16 临床表现 常见感染 常见病原菌 肺 支气管感染 尿感 胆系感染 败血症 心内膜炎前列腺炎 伪膜性肠炎 术后各种感染 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 流感杆菌 产气杆菌 变形杆菌 铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌 其次葡萄球菌 肠球菌肺炎球菌 草绿色链球菌等 真菌 厌氧菌 不典型 常出现非特异性症状 有报道30 40 伴严重感染时无发热 早期诊断困难 致易贻误诊治 老年人感染特点 临床药理 17 尽量避免使用毒性大的抗菌药物
7、 确有指征使用时 调整给药方案 氨基糖苷类 万古霉素 去甲万古霉素 TDM TherapeuticDrugMonitoring TDM 毒性低的 内酰胺类如头孢他啶 头孢唑啉 氨曲南等 主要自肾排出 肾清除老年患者减少 需根据Ccr减量 头孢唑林t1 2 64y189min 年轻人94min 青霉素G延长2倍以上 尤其高龄患者可按轻度肾功能减退患者减量宜用杀菌剂 因自身免疫功能低 病灶内细菌清除需杀菌剂 老年人抗菌药物应用原则 临床药理 18 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 抗菌药物在孕妇中的应用 临床药理 19 T淋巴细胞 自然杀伤细胞 中性粒
8、细胞 巨噬细胞和特异性抗体 黄体酮 甲胎蛋白 皮质醇等有潜在免疫抑制的激素水平 孕妇感染机会增多有报道62 5 孕妇使用各种药物 平均每人用药3种 抗菌药物为常用药之一妊娠期抗菌药物应用需考虑母体及胎儿方面根据药物在孕妇和胎儿的药理学特点用药 抗菌药物在妊娠期患者中的应用 临床药理 20 吸收 早孕反应 口服药吸收减少中期子宫对胃肠道的压迫 口服药吸收减慢 Cmax延迟到达 生物利用度改变不大 分布 血浆容量增加50 体重 10 20 血浆蛋白减少 常用剂量下 血药浓度较正常人为低 高蛋白结合率药物游离浓度 胎儿体内药物浓度 毒性反应 妊娠期药动学改变 临床药理 21 代谢 肝脏负荷 高雌激素
9、水平 胆汁淤积 排泄减缓 肝损害 如静滴四环素 2g 日时 严重肝脂肪变致死 无味红霉素 酯化物 肝损害发生率增高 孕妇服3周以上血清转氨酶 者10 亚临床型肝毒性10 15 避免应用具肝毒性药物 妊娠期药动学改变 临床药理 22 消除 血流 25 30 肾小球滤过率 25 50 肌酐清除率均 主要通过肾排出药物清除加快 血药浓度降低 但妊娠毒血症 肾病变者t1 2Ke 使药物在体内积聚 由于分布和消除的特点 妊娠期间用药剂量略高于一般常用量 妊娠期药动学改变 临床药理 23 TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺 后期避免用 磺胺药氯霉素 四环素类喹诺酮类氨基糖苷类红酯化物万古霉素 异烟肼 磺胺
10、 TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷 青霉素类头孢菌素类其他 内酰胺类大环内酯类 除酯化物外 林可霉素磷霉素 氨基糖苷类异烟肼氟胞嘧啶酮康唑 妊娠期抗菌药物的选用 临床药理 24 A级 在孕妇中研究证实无危险性 安全使用B级 在动物生殖性研究未见到对胎儿的影响 人类研究资料不充分 或对动物有毒性 但人类研究无危险性 慎用C级 动物研究有毒性 人体研究资料不充分 但用药时可能受益大于风险的 权衡利弊D级 有对胎儿造成伤害的明显证据 但仍可能受益多 权衡风险 严密观察X级 对人类致畸 危险性大于受益 禁用 FDA对药物的妊娠危险性分级 临床药理 25 常见抗菌药物的分级 临床药理 26 吸收 分布 代谢
11、排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 抗菌药物在新生儿中的应用 临床药理 27 新生儿与年长儿有不同的生理 代谢过程 影响抗菌药物在体内的吸收 分布 代谢和排泄等随日龄的增长变化迅速需按日龄变化调整给药方案 抗菌药物在新生儿的应用 临床药理 28 酶系统不足或缺乏 抗菌药物体内代谢重大改变 如氯霉素 肝脏葡萄糖醛酸转移酶作用下与葡萄糖醛酸结合而灭活 红细胞中葡萄糖6磷酸脱氢酶缺乏 溶血 磺胺 呋喃 细胞外液容积较成人为大 占体重35 排泄缓慢 半减期增长早产儿容积 成熟儿Cmax不同 新生儿期生理和药理特点 临床药理 29 血浆蛋白与药物结合能力弱 血中游离药物浓度高于
12、成年人或年长儿 磺胺与胆红素竞争血浆蛋白结合位置 游离胆红素 沉积至某些组织 脑性核黄疸肾功能发育不全主要肾排出抗菌药物减少 易致毒性反应 氨基糖苷类 青霉素类剂量过高 CNS反应 新生儿期生理和药理特点 临床药理 30 其他网状内皮系统未发育完全 免疫功能低 白细胞吞噬能力低 淋巴结局限细菌能力差 易感染 新生儿组织对化学性刺激耐受性较差 不宜肌注 哺乳对乳儿的影响氟喹诺酮类对骨发育的影响 新生儿期生理和药理特点 临床药理 31 新生儿应用抗菌药物后可能发生的不良反应 临床药理 32 药物剂量较按Kg体重计算者略高 Vd及体表面积大 血浓度相对低 给药间期较成人及年长儿长 肾排出 t1 2
13、上述情况主要适用于青霉素类 头孢菌素类等 内酰胺来等毒性低者 较年长儿减量避免应用毒性大的抗菌药物 氯霉素 磺胺 氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 四环素类确有指征在血药浓度监测下应用 抗菌药物在新生儿应用时需注意 临床药理 33 新生儿不宜用喹诺酮类不宜肌注给药体重和组织器官的成熟与日俱增 随日龄增长调整给药剂量和方法 抗菌药物在新生儿应用时需注意 临床药理 34 吸收 分布 代谢 排泄 ADME过程 孕妇新生儿乳妇老年人肾功能减退肝功能损害 抗菌药物在乳妇中的应用 临床药理 35 乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响取决于 药物分泌至乳汁中量的多少乳儿可自乳汁中摄入的药量大多数情况下母乳中药物含
14、量 1 给药量 哺乳期抗菌药物的应用 临床药理 36 乳汁药物浓度 母体血清药物浓度25 100 者 抗菌药物在乳汁中的浓度 脂溶性及弱碱性药物在乳汁中浓度较高分子量小易进入乳汁 临床药理 37 乳汁药物浓度 母体血清药物浓度25 者 抗菌药物在乳汁中的浓度 临床药理 38 抗菌药物对乳儿的潜在不良反应 临床药理 39 治疗哺乳期患者时应避免使用氨基糖苷类 喹诺酮类 四环素类 氯霉素 磺胺药哺乳期患者应用任何抗菌药物时 均宜暂停哺乳 哺乳期抗菌药物的应用原则 临床药理 40 肾功能减退时抗感染药物的应用 临床药理 41 对清除过程影响最大分布过程相应变化吸收过程在严重肾功能减退者受影响 肾功能
15、减退时抗菌药物的药动学 临床药理 42 对吸收的影响 肾功能衰竭时吸收速率及程度均 一般情况差 口服或肌注者均减少宜静脉给药 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 43 对分布的影响 水肿等因素可使细胞外液 Vd 小肠对氨基酸的吸收障碍 血浆蛋白 药物流离部分 Vd 致血药浓度较正常肾功能者略低 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 44 对代谢的影响 肾功能减退时经肾排出代谢物减少大多代谢物抗菌活性降低 可具毒性 致毒性反应发生机会增多多数药物的代谢过程肾功能 时的影响尚不清 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 45 对消除的影响 总清除率常数Ke Kr KnrKr远 Knr者 Kr
16、 时Ke 明显Knr远 Kr者 Kr 时Ke 不明显Ke t1 2 t1 2 0 693 Ke 血药浓度 毒性 自肾主要排出的药物 t1 2 明显 毒性反应增加 肾功能减退时抗菌药物的药动学 临床药理 46 肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物体内过程 即药动学特点抗菌药物经血透或腹透的清除情况血药浓度监测结果 肾功能减退时剂量调整根据 临床药理 47 肾功能减退时抗菌药物的应用原则 临床药理 48 按原治疗剂量 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 49 重度肾功能减退时减量 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 50 剂量适当减少者 肾功能减退时抗菌药物的应用 临床药理 51 剂量需显著减者 肾功能减退时抗菌药物的应用 主要经肾排泄且具肾毒性者 临床药理 52 不宜应用者 肾功能减退时抗菌药物的应用 其他毒性 四环素类可加重氮质血症呋喃类和萘啶酸可在体内明显积聚 产生神经系统毒性 临床药理 53 根据肾功能损害程度调整 内生肌酐清除率最具参考价值 与肾小球滤过率呈平行关系血肌酐值有一定的参考价值176 8 mol L 肾小球滤过率为正常50 肾损早期 Cr正常 肾小球滤过率为正
