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1、1 28 血液系统药物DrugsAffectingBloodSystem 2 本章内容 1 概述2 抗血栓药2 1抗凝血药2 2抗血小板药2 3纤维蛋白溶解药3 促凝血药4 抗贫血药5 血容量扩充药 血浆代用品 3 概述 血液的流动性与凝固性的调节 凝血与抗凝机制 纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制 血栓形成与血栓栓塞性疾病 1 静脉血栓形成与栓塞 2 动脉血栓形成与栓塞 3 弥散性血管内凝血 DIC 4 血栓形成Thrombosis心血管内皮细胞的损伤动脉粥样硬化 动脉炎 静脉内膜炎 高脂血 高血压 免疫反应血流状态的改变 静脉血栓血液凝固性增高Bloodhypercoagulability血栓的
2、种类 白色血栓Palethrombus 动脉红色血栓Redthrombus 静脉混合血栓Mixedthrombus 静脉透明血栓Hyalinethrombus 微循环小血管 5 抗栓药 Antithromboticdrugs 一 抗凝血药 Anticoagulants 二 抗血小板药 Antiplateletdrugs 三 纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics Prothrombin II Thrombin IIa Fibrinogen I Fibrin 1 2 3 4 Formationofahemostaticplug Damagetovesselexposecollagentosu
3、bendothelium Plateletadhesionandreleaseofgranules Plateletaggregationandformationoffibrinplug 1 3 2 ChemicalmediatorsReleasedbyplatelets Plateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurface Activationofcoagulationfactorsinplasma 7 抗栓药 8 抗栓药 Anticoagulants Heparin 肝素Heparin 水蛭素Hirudin 香豆素类Coumarin肝素
4、 Heparin 注射用抗凝血药一 化学 强酸性 具强负电荷 抗凝作用基础 特效解毒剂 鱼精蛋白 碱性 强正电荷 二 体内过程 高极性 大分子 静脉注射给药 三 体内 体外均有抗凝作用 9 抗栓药 Anticoagulants Heparin 药理作用与机制 1 抗凝作用特点 迅速 强大 体内 体外均有效 机制 Heparin的抗凝机制由抗凝血酶 AT 介导增强AT 的作用 灭活凝血因子 a a a a a Ka 纤溶酶 肝素 AT 凝血因子复合物 灭活以上各因子 高剂量的Heparin也抑制血小板聚集 10 抗栓药 Anticoagulants Heparin 2 抗动脉粥样硬化作用降血脂保
5、护动脉内皮抗平滑肌细胞增殖3 抗炎作用抑制白细胞游走 趋化 粘附 中和多种致炎因子 减少氧自由基形成 灭活多种酶等 11 抗栓药 Anticoagulants Heparin 体内过程 为高极性大分子物质 临床多采用静脉给药的方式 80 与血浆蛋白结合 肝脏代谢 部分经肾排泄 t1 21 2h 可随剂量增加而延长 本药不通过胸膜 腹膜 胎盘及乳汁 12 抗栓药 Anticoagulants Heparin 临床应用 1 主要用于防治血栓栓塞性疾病2 防治心肌梗死 脑梗死 心血管手术及外周静脉术后血栓3 治疗早期DIC4 体外抗凝 13 抗栓药 Anticoagulants Heparin 不良
6、反应 1 出血是heparin最常见的不良反应 发生5 10 2 血小板减少症发生率5 6 3 其他偶有过敏反应 久用可引起脱发 骨质疏松 骨折等 14 抗栓药 Anticoagulants Heparin 药物相互作用 与阿司匹林 非甾体抗炎药 双嘧达莫 右旋糖酐合用 出血的危险 与肾上腺皮质激素 依他尼酸合用 胃肠道出血 与胰岛素或磺酰脲类合用 低血糖 与血管紧张素转化酶抑制药合用 高血钾 heparin和硝酸甘油同时iv heparin活性 与碱性药物同时应用 heparin失去抗凝活性 15 抗栓药 Anticoagulants LMWH 低分子量肝素 lowmolecularweig
7、htheparinsLMWH 特性 选择性抗凝血因子 a 目前临床常用的LMWH制剂有 依诺肝素 enoxaparm 替地肝素 tedelparin 弗希肝素 fraxiparin 洛吉肝素 logiparin 洛莫肝素 lomoparin 等 16 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 香豆素类 华法林 warfarin 苄丙酮香豆素 双香豆素 dicoumarol 醋硝香豆素 acenocoumarol 新抗凝 均具有4 羟基香豆素的基本结构 口服有效 故又称口服抗凝血药 特点 仅体内有效 17 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 作用及机制 为维生素
8、K的拮抗剂 阻止维生素K的活化 干扰肝脏中凝血因子 及抗凝血蛋白C和S的 羧化 生成的凝血因子只有抗原性 没有凝血活性 18 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 体内过程 Warfarin吸收快 dicoumarol的吸收受食物的影响慢而不规则 血浆蛋白结合率高 均经肾脏排泄 t1 2为10 60h 能通过胎盘 母乳 19 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 临床应用 似heparin 主要用于防治血栓栓塞性疾病 优点 口服有效 作用时间较长 缺点 显效慢 作用过于持久 不易控制 注意 应用期间必须测定凝血酶原时间 一般控制在25 30秒 正常为12秒
9、量大引起出血时 应立即停药 缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血 20 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 不良反应 过量易致自发性出血 发生率为9 10 胃肠道反应 粒细胞增多等 Warfarin能通过胎盘屏障 影响胎儿骨骼正常发育 Warfarin还可能引起肝脏损害 口服抗凝药易致胎儿畸形 禁忌症同heparin 21 抗栓药 Anticoagulants Coumarin 药物相互作用 与阿司匹林 保泰松等合用 竞争血浆蛋白结合 血浆中游离香豆素浓度 抗凝作用 广谱抗生素抑制肠道菌群 维生素K的形成 香豆素类的作用 肝病时凝血因子合成 香豆素类作用 肝药酶诱导剂 苯巴比
10、妥 苯妥英钠 利福平等 加速香豆素类药物的代谢 使其抗凝作用 内源性凝血系统 Intrinsic 外源性凝血系统 Extrinsic 肝素和AT 灭活的因子 香豆素类抑制的因子 23 抗栓药 Anticoagulants sodiumcitrate 枸橼酸钠 sodiumcitrate 体外抗凝药 其酸根与Ca 可形成难解离的可溶性络合物 导致血中Ca 浓度降低 故有抗凝作用 仅用于体外抗凝 24 抗栓药 Antiplateletdrugs 环氧酶抑制剂 阿司匹林 增加血小板内cAMP的药物 双嘧达莫 潘生丁 抑制ADP活化血小板 噻氯吡啶Ticlopidine 抵克立得 凝血酶抑制剂 水蛭素
11、 血小板膜GPIIb IIIa受体拮抗剂 阿昔单抗前列环素PGI2 血管壁损伤胶原暴露 内源性凝血过程启动 颗粒释放 血小板粘附 ADP 花生四烯酸 PGG2PGH2 TXA2 PGI2 IIa cAMP ATP AC PLA2 纤维蛋白原 纤维蛋白 COX 血小板内 血管壁内 纤溶酶原 纤溶酶 XIIa Ka 激活因子SK UK t PA 溶解 血小板聚集 抑制 26 抗栓药 Antiplateletdrugs aspirin 阿司匹林 aspirin 小剂量 40 80mg 日 抑制血小板聚集 防止血栓形成 大剂量 300mg 日 或长期应用 抑制血管内皮细胞COX PGI2生成 促进血小
12、板聚集 部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制 t PA 的释放 临床上可用于心绞痛 心肌梗死等疾病的预防和治疗 27 抗栓药 Antiplateletdrugs dipyridamole 双嘧达莫 dipyridamole 潘生丁persantin 药理作用 抑制血小板聚集 在体内外均有抗血栓作用 抑制PDE cAMP 抑制血小板聚集 促进PGI2合成 促进其活性 激活腺苷 激活AC cAMP 轻度抑制血小板COX TXA2 应用 血栓形成及栓塞性疾病 28 抗栓药 Antiplateletdrugs Ticlid 抵克立得 Ticlid 噻氯吡啶Ticlopidine 作用 强效抗血
13、小板药 抑制聚集和粘附 机制 抑制以下过程 ADP使血小板GPIIb IIIa receptor 暴露 与纤维蛋白 ligand 结合 血小板聚集 29 抗栓药 Antiplateletdrugs hirudin 水蛭素 hirudin 迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药 主要用于 DIC 心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征 预防经皮冠状动脉形成术 PTCA 术后冠状动脉再阻塞等 主要副作用是出血和血压降低 30 抗栓药 Antiplateletdrugs Abciximab 阿昔单抗Abciximab 阿伯西马 GPIIb IIIa的单克隆抗体 作用 封闭GPIIb IIIa受体 抑制纤维蛋白与
14、此受体结合 抑制血小板的聚集 31 抗栓药 Fibrinolytics streptokinase 链激酶 streptokinase 作用及机制 与纤溶酶原结合成复合物 激活纤溶酶原 血栓溶解 应用 治疗血栓栓塞性疾病 新鲜血栓 不良反应 出血 严重出血注射氨甲苯酸对抗 过敏反应 禁忌症 出血性疾病 新近创伤 消化道溃疡 正在愈合的伤口 严重高血压者禁用 32 抗栓药 Fibrinolytics urokinase 尿激酶 urokinase 作用及机制 类似于链激酶 不同点 没有抗原性 不引起链激酶样的过敏反应 可直接激活纤溶酶原 33 抗栓药 Fibrinolytics t pA 组织型
15、纤溶酶原激活剂 humantissue typeplasminogenactivator t pA 作用机制 选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原 出血并发症少见 34 促凝血药 vitaminK 维生素K vitaminK K1 植物含 脂溶性K2 动物 肠道菌产生 需胆汁协助吸收 K3K4人工合成品 水溶性 35 促凝血药 vitaminK 作用及机制 主要作用 参与肝脏合成凝血因子 抗凝血蛋白C和S 机制 促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的 羧化作用 使这些因子具有活性 与Ca 结合 再与血小板磷脂结合 血液凝固 此外 K3微量脑室注射有明显镇痛作用 36 促凝血药 vita
16、minK 体内过程 K1po 经近端小肠吸收 im和iv 由 脂蛋白转运 肝代谢 结合形和少量原型胆汁排 少部分肾排 12 24h可改善凝血酶原时间 K3 K4po 可直接吸收入血 在肝脏被代谢和利用 临床应用 主要用于出血性疾患 也用于预防vitaminK缺乏症 久用广谱抗生素 37 促凝血药 vitaminK 不良反应 毒性低 K1iv过快时 可产生面红 呼吸困难 血压下降 甚至发生虚脱 故一般以im为宜 K3 K4常致胃肠道反应 较大剂量K3可致新生儿 早产儿溶血性贫血 高胆红素血症及黄疸 对红细胞缺乏G6PD的患者也可诱发急性溶血性贫血 38 促凝血药 PAMBA AMCHA 氨甲苯酸 PAMBA 又称对羧基苄胺竞争性抑制纤溶酶原激活因子 主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血 对抗链激酶过量引起的出血 对癌症 创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血无效 不良反应少 但过量可致血栓 并可诱发心梗 氨甲环酸 tranexaminacid AMCHA 其止血原理与PAMBA相同 但作用较强 纤溶酶原 纤溶酶 与纤维蛋白结合的纤溶酶原 纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位 凝血酶 纤维蛋白原
