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1、1 糖尿病药物治疗 2 DM药物分类 降血糖药 胰岛素促泌剂磺脲类非磺脲类胰岛素抗高血糖药物 双胍类 二甲双胍噻唑烷酮 罗格列酮 吡格列酮糖苷酶抑制剂 拜唐苹 新的降糖药介绍 3 进餐后糖代谢过程及药物作用部位 4 不刺激胰岛素分泌 减少肝糖输出 控制血糖 增加肌肉葡萄糖摄取 肌肉 胰腺 肝脏 AmericanDiabetesAssociation MedicalManagementofNon Insulin Dependent Type2 Diabetes 3rdet Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 双胍类 作用机制 提高胰岛素敏
2、感性 5 二甲双胍 作用特点 提高肝脏胰岛素敏感性抑制肝糖的产生和输出 有利控制空腹血糖改善周围组织胰岛素抵抗增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用增加葡萄糖的无氧酵解和利用主要降低空腹高血糖减轻体重肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择单独应用 很少引起低血糖 6 双胍类 不良反应 消化道反应 食欲下降 恶心 呕吐 口干 口苦 腹胀 腹泻等体重减轻 7 二甲双胍的不良反应 乳酸酸中毒少见 CMAJOURNAL1977 116 1034 1038 医学综述2005年第11卷第3期249 251 丙酮酸 乳酸 无氧酵解 有氧 细胞质 线粒体 糖酵解 肾功能不全 心衰及严重心
3、肺疾病 严重感染和手术 低血压和缺氧 酗酒 葡萄糖 H2O CO2 二甲双胍 8 双胍类 禁忌 或慎用 1型DM糖尿病急性并发症 酮症酸中毒高渗昏迷肾功能损害者 80岁以上老年病人 慢性胃肠疾病 消瘦缺氧性疾病者双胍类过敏者严重消化道症状者血管内造影前后48小时暂停服用 9 ArnerP DiabetesObesMetab2001 3 Suppl1 S11 S19 噻唑烷二酮类 TZD 作用机制 10 作用特点 提高胰岛素敏感性起效比较慢 8周以后 对空腹和餐后血糖都有作用单独应用 不易引起低血糖目前临床上应用的TZD药物罗格列酮 慎用 吡格列酮 11 禁忌及副反应 禁用于活动性肝病或肝酶显著
4、升高 2 5倍的病人可引起体液潴留 体重增加 不用于水肿明显的患者不用于心功能不全患者诱发和加重心衰 不用于1型糖尿病 12 TZD的不良反应 水钠潴留 机制不明 血管扩张 直接血管活性效应 毛细血管内皮细胞通透性 可能原因1 水肿和体重增加加重心衰风险 水肿患者慎用心衰NYHA分级 和 级密切监测有心衰危险的患者密切监测心功能NYHA 级心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3 水钠潴留 1 RenningsAJM DiabetesCare2006 29 581 587 2 ESC EASDEurHeartJ2007 28 88 136 3 ADA DiabetesCare 2007Jan 30
5、Suppl1 S4 S41 13 RECORD研究 罗格列酮显著增加心力衰竭风险 PhilipDHome etal Lancet June5 2009 14 ADA MedicalManagementofNon Insulin Dependent TypeII Diabetes 3rded Alexandria VA AmericanDiabetesAssociation 1994 磺脲类药物的作用机制 15 目前临床上应用的磺脲类药物 第一代 甲苯磺丁脲 D860 甲糖宁 氯磺丙脲第二代 格列本脲 优降糖 格列吡嗪 美吡哒 瑞易宁格列齐特 达美康 缓释达美康格列喹酮 糖适平 极少从肾脏排出新
6、一代 格列美脲 亚莫利 16 磺脲类药物的临床应用 非肥胖的2型糖尿病病人一线用药可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用 17 磺脲类药物禁忌 慎用 糖尿病急性并发症磺脲类药物过敏者磺胺过敏者小心严重肝肾功能不全1型糖尿病患者造血系统受抑制 白细胞缺乏者 18 低血糖体重增加 磺脲类药物的副反应 19 非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理 作用机制 关闭KATP通道作用快 持续时间短与磺脲类差别恢复餐后早相胰岛素分泌更好的降餐后血糖临床上应用 瑞格列奈那格列奈 20 非磺脲类胰岛素促泌剂副作用 低血糖体重增加 21 胰岛素促泌剂与缺血预适应 胰岛B细胞ATP敏感钾通道 SUR1胰岛素促泌剂的药
7、理作用是使SUR关闭心肌 血管平滑肌细胞上为SUR2A SUR2B 其生理功能为在缺血缺氧时通道开放 降低心肌耗氧需求及扩张血管不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌 血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同 22 胰岛素 按来源分动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素胰岛素类似物 按作用时间分短效速效中效预混长效基础胰岛素类似物 23 2型糖尿病胰岛素治疗适应证 口服药不能使血糖达标者明显消瘦难以分型者急性并发症应激情况 感染 外伤 手术等 肝肾功能衰竭初始强化治疗 24 胰岛素使用原则 饮食治疗及运动疗法为基础加强病人教育监测血糖 防止低血糖同时控制空腹及餐后血糖达标个体化 25 胰岛素的副
8、作用 低血糖体重增加水肿 4 6周 眼屈光不正 暂时性皮下脂肪萎缩过敏 26 短效胰岛素的局限性 吸收缓慢 较长的作用时间 注射时间依从性差 餐后血糖控制不佳 增加低血糖的危险 加用拜唐苹 延缓碳水化合物的吸收 起到药物分餐的作用 胰岛素类似物克服上述缺点 27 糖苷酶抑制剂 28 阿卡波糖 仅1 2 的活性制剂经肠道吸收入血几乎不经肾脏排泄 对肝 肾影响小轻 中度肝 肾损伤的患者无需调整剂量与其他药物的相互作用较少 29 阿卡波糖 作用特点 有效控制餐后血糖改善空腹血糖降低HbA1C良好的安全性单用一般无低血糖胃肠道不适随治疗的持续而耐受单用 或联合其他药物不增加体重 30 阿卡波糖 适应症
9、 配合饮食控制 用于 IGT人群 唯一的IGT用药 2型糖尿病配合胰岛素治疗 用于 1型糖尿病 药物临床信息参考 2004四川科学技术出版社 31 阿卡波糖 注意事项 在与其他降糖药联合应用时 若出现低血糖 不宜使用蔗糖 使用葡萄糖纠正低血糖反应拜唐苹 可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢 32 我国饮食结构与其他国家比较 与英美人群相比 我国纯热能的精制糖摄入较低 淀粉摄入较高 zhouBF JHumHypertension 2003 17 9 623 30 33 阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药 适合华人饮食结构 以及华人餐后血糖升高为主的特点目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药由于阿
10、卡波唐特殊的作用机制 可与其它任何降糖药联合使用无继发失效 可全程应用克服低血糖 提高达标率 34 阿卡波糖降低餐后血糖 延缓动脉粥样硬化进展 改善内皮功能降低糖尿病患者的餐后NF kB活性 NFkB参与炎症反应 降低IGT人群的血清hs CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝标志物 纤溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI 1水平 CRP C反应蛋白 NFkB 核因子kappa B PAI 1 血浆酶原催化剂抑制剂1 35 阿卡波糖延缓IGT人群颈动脉内膜中层厚度 IMT 的进展 HanefeldM etal Stroke2004 35 1073 78 36 H Lebovitz Dia
11、b Rev 6 132 145 1998 13项临床研究的Meta分析 空腹血糖 餐后血糖 HbA1c 0 9 54mg dl 3mmol L 24mg dl 1 33mmol L 阿卡波糖有效降低空腹血糖 餐后血糖与HbA1c 37 中国人尤其适用 糖苷酶抑制剂 1998年北京协和医院进口临床验证 38 91 p 0 0226 心肌梗死 49 p 0 0326 任一心血管事件 38 ChiassonJLetal JAMA 2003 290 486 94 44 p 0 51 脑血管事件 卒中 阿卡波糖降低IGT人群脑血管事件发生危险 39 阿卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险 7项关于阿卡
12、波糖长期研究的荟萃分析 HanefeldMetal EurHeartJ 2004Jan 25 1 10 6 静脉血浆葡萄糖 mg dL 时间 min C肽 nmol L 200 100 0 01 60 120 180 01 60 120 180 0 0 0 5 1 0 1 5 2 0 时间 min 02 02 肠促胰素效应 口服葡萄糖静脉注射葡萄糖 Mean SE N 6 p 05 01 02 glucoseinfusiontime NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 498 肠促胰岛素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较 肠促胰岛
13、素的生理功能 肠促胰岛素 进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60 左右 NauckMA etal JClinEndocrinolMetab 1986 63 492 497 DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平 GLP 1 胰高血糖素样肽1 GIP 葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽 引自 KiefferT EndocrineReviews 1999 20 876 913 版权所有 1999 TheEndocrineS
14、ociety DruckerDJ DiabetesCare 2003 26 2929 2940 NauckMAetal Diabetologia 1993 36 741 744 经允许引自 CreutzfeldtW Diabetologia 1979 16 75 85 版权所有 1979Springer Verlag 13 以肠促胰岛激素为基础的治疗 作用机制 DPP IV dipeptidylpeptidaseIVAdaptedfromDruckerDJExpertOpinInvestDrugs2003 12 1 87 100 Ahr nBCurrDiabRep2003 3 365 372
15、肠道GLP 1释放 无活性GLP 1 9 36 进餐 活性GLP 1 7 36 DPP 4酶抑制剂 DPP 4酶 GLP 1类似物 43 GLP 1在人体中的效用 肠促胰岛素调节血糖的作用机制 促进饱胀感降低食欲 细胞 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌 肝脏 胰高糖素水平下降减少肝糖输出 细胞 抑制餐后胰高糖素分泌 胃 帮助调节胃排空 AdaptedfromFlintA etal JClinInvest 1998 101 515 520 AdaptedfromLarssonH etal ActaPhysiolScand 1997 160 413 422 AdaptedfromNauckMA etal
16、 Diabetologia 1996 39 1546 1553 AdaptedfromDruckerDJ Diabetes 1998 47 159 169 进食促进GLP 1分泌 Mean SE N 25 FehseF etal JClinEndocrinolMetab 2005 90 5991 5997 Copyright2005 TheEndocrineSociety 艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌 ExenatideversusHealthy ExenatideversusPlacebo p 0002 p 0002 p 0029 Time min InsulinSecretion pmol kg 1 min 1 ExenatideincreasedAUC0 10minandAUC10 120minofinsulinandC peptideby 180 to310 给2型糖尿病患者注射GLP 1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用 葡萄糖 胰高血糖素 当血糖水平达到正常值 胰高血糖素水平即回升 当血糖水平达到正常值 胰岛素水平即下降 P 0 052型糖尿病患者 N 10
