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1、黛力新在临床各科室的应用 黛力新在临床各科室的应用 1 2 3 抑郁焦虑的神经生化研究 黛力新药理作用 临床研究数据解读 4 小结 5 HT投射调控抑郁 焦虑的主要脑区 前额叶皮质 杏仁核 抑郁主要脑区 焦虑主要脑区 伏隔核 5 HT上行通道 焦虑抑郁的发病模型 5 HT系统调节失衡导致发病 Int J Mol Sci 2015 16 18474 506 中缝核 前额皮层 PFC 该模型展示了5 HT神经元投射至前额皮质GABA能中间神经元和谷氨酸能锥体神经元 并调节相应神经递质的释放 5 HT1A异身受体和GABAA受体抑制锥体神经元活性 5 HT2A受体激动该神经元 成人抑郁焦虑模型5 H
2、T中缝核 PFC环路 在血清素环路模型中 抑郁和焦虑的发病机制并不完全一致 该模型预测焦虑在过低和过高血清素水平时出现 而抑郁出现于血清素低水平和缺乏状态时 5 HT水平与抑郁焦虑发作的关系 背侧束通路 起源于蓝斑 投射到全部端脑 广泛投射到大脑皮层 部分投射到小脑 参与情绪 认知调节腹侧束通路 分布到中脑 间脑和端脑的边缘系统 小脑 中脑网状结构 下丘脑等 参与 温度调节 食欲 性行为 睡眠等行为调节下行束 参与感知觉 伤害感受调节 去肾上腺素 NE 焦虑障碍症状与NE系统异常相关 NE能神经纤维不仅投射到杏仁核 还投射到许多杏仁核的投射区域 因此在焦虑障碍的发病中起了重要作用 Stephe
3、nM StahlStahl sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsForthedition Edition2013 电压门控离子通道 电压门控离子通道 CRF HPA DA 5HT 5HT GABA GABA 谷氨酸 谷氨酸 焦虑障碍核心症状 5 HT和NE在焦虑障碍发病中起重要作用 StephenM StahlStahl sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsForthedition
4、 Edition2013 恐惧 忧虑强迫 以杏仁核为中心的神经环路 CSTC环路 皮质下丘脑外侧丘脑杏仁核髓质 上行痛觉通路 下行调节通路 5 HT NE Ad c Ab 痛觉感受器 GABA中间神经元 疼痛感知符号 促进 抑制 5 HT和NE在痛性躯体不适处理中起到重要作用 1 IyengarS etal JPharmacolExpTher2004 311 2 576 84 2 WoolfCJ etal AnnInternMed2004 140 6 441 51 3 DeSantanaJM etal CurrPainHeadacheRep2008 12 5 338 43 4 StaudR C
5、urrRheumatolRep2011 13 6 513 20 5 RichardsonBP AnnNYAcadSci1990 600 511 19 6 StephenM StahlStahl sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008 P789 94 大脑感知疼痛1 2上行痛觉通路下行调节通路慢性疼痛与痛觉通路的激活增加和抑制降低有关3 45 HT和NE是下行抑制通路的关键调节神经递质2 5 65 HT和NE在中枢神经系统的活动增强可以抑制疼痛2 5 6 a
6、黑质纹状体通路 起源于黑质 主要向纹状体背侧投射 与机体运动功能有关b 中脑边缘通路 起源于腹侧被盖区 投射至伏隔核 杏仁核 边缘系统和新皮层 参与机体的奖赏 警觉 刺激过程和动机c 中脑皮层通路 起源于腹侧被盖区 投射至前额皮层 是人类情感活动 学习和记忆中枢d 结节漏斗通路 包括下丘脑正中隆起的弓状核 室周核和下丘脑核的细胞 投射到漏斗和垂体中后部 与神经内分泌功能关系密切 多巴胺 DA 长期压力导致抑郁的神经机制与多巴胺异常有关 法国国家科学研究中心的研究者发现 对于已表现出抑郁症状的小鼠 如果直接干扰多巴胺神经元 可以缓解它们的社交回避现象 DA神经元的失活和激活与不同类型的抑郁症有关
7、 中脑DA神经元激活与社交回避类型抑郁有关 而其它部分的DA神经元失活与抑郁形成相关 BarikJ etal Chronicstresstriggerssocialaversionviaglucocorticoidreceptorindopaminoceptiveneurons Science 2013Jan18 339 6117 332 5 PET研究显示 社交焦虑患者眶额与右侧前额叶背外侧皮层多巴胺D2受体利用率明显增加 P Plav n Sigrayetal EuropeanNeuropsychopharmacology 2017 多巴胺系统异常参与焦虑 K Pytkaetal Phar
8、macologicalReports68 2016 263 274 目前发现的与抗抑郁疗效相关的5 HT NE DA受体 抗抑郁治疗药物 单胺氧化酶抑制剂 MAOI 三环类抗抑郁药 TCA 选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 5 HT与NE再摄取抑制剂 SNRIs 5 HT2A受体拮抗剂及5 HT再摄取抑制剂 SARIs NE与DA再摄取抑制剂 NDRIs NE能和特异性5 HT能抗抑郁药 NaSSA 选择性NE再摄取抑制剂 NRI 褪黑素能抗抑郁药植物药 抗焦虑治疗药物 中国焦虑障碍防治指南 苯二氮 类药物5 HT1A受体部分激动剂 抗焦虑药物 选择性5 HT再摄取抑制剂 SSRIs 5
9、 HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂 SNRIs 去甲肾上腺素及特异性5 HT能抗抑郁药 NaSSAs 三环类和杂环类药 TCAs 单胺氧化酶抑制剂 MAOIs 可逆性单胺氧化酶A抑制剂 RIMAs 有抗焦虑作用的抗抑郁药物 目前已经有专利研究表明 通过与一种五羟色胺 受体拮抗剂联合给药可以加强氟苯氧丙胺 芬拉可新 米那西兰和度洛可赛停在增加五羟色胺 去甲肾上腺素和多巴胺 特别是五羟色胺有效性方面的作用 美国礼来公司的经典抗抑郁药百忧解与其公司抗精神分裂药奥氮平联用发现 能够同时提高突触间隙多种神经递质的含量 因而 不仅能够提高治疗抑郁的有效率且能够提高治疗抑郁的起效时间 奥氟合剂 药物的联合作用
10、 1 李凌江 马辛主编 中国抑郁障碍防治指南 第二版 20152 GelenbergAJetal PRACTICEGUIDELINEFORTHETreatmentofPatientsWithMajorDepressiveDisorder ThirdEdition p43 抗抑郁治疗策略之一 联合治疗 CANMAT 抗抑郁药物治疗无效或疗效不佳时的联合用药推荐 1 LamRW etal CanJPsychiatry 2016Sep 61 9 506 9 2014年加拿大临床实践指南 二 广泛性焦虑障碍 黛力新在临床各科室的应用 1 2 3 黛力新药理作用 临床研究数据解读 4 小结 抑郁焦虑的神
11、经生化研究 美利曲辛 Melitracen 氟哌噻吨 Flupentixol 0 5mg 10mg 黛力新的成分与结构 黛力新同时提高突触间隙DA NE及5 HT的含量 抗焦虑抑郁氟哌噻吨和美利曲辛的合剂比各自单用时有更强的NE再摄取抑制作用 氟哌噻吨可削弱美利曲辛的抗胆碱能副作用美利曲辛则可以对抗大剂量时氟哌噻吨可能产生锥体外系症状的副作用 突触后膜D1受体 氟哌噻吨 大剂量 小剂量 突触前膜D2受体 自身调节受体 降低DA能活性 促进DA的合成和释放 增加突触间隙DA含量 美利曲辛 抑制突触前膜对NE和5 HT的再摄取作用 增加突触间隙中的单胺类递质含量 抗焦虑抑郁 黛力新的药理作用 不同
12、剂量的氟哌噻吨药理作用结果完全不同 是由DA化学突触的生物学活性决定的 化学突触前膜受体敏感性高 为自身调节受体 在递质水平较低时 与递质结合 促进囊泡释放突触后膜受体敏感性低 与递质结合后传递递质介导生物活性 发生递质功能 黛力新能够同时作用于DA能 NE能 5 HT能系统 协同作用 同时提升DA NE 5 HT三种单胺类递质在突触间隙的含量 用药3 5天内迅速起效 黛力新起效迅速 3 5天即可起效 SSRI类在用药早期造成5 HT自受体超敏 抑制5 HT的释放 2 4周后5 HT自受体脱敏 5 HT释放增加 才可起效 SSRI类抗抑郁药物起效时间可能的限制 黛力新能够同时作用于DA能 NE
13、能 5 HT能系统 协同作用 同时提升DA NE 5 HT三种单胺类递质在突触间隙的含量 用药3 5天内迅速起效 喻东升 抗抑郁药与快速起效 J 医药导报 2002 22 10 636 637 相对于其他抗焦虑抑郁药物 黛力新在提高5 HT NE的同时 还能提高DA的含量 单纯提升5 HT 只能改善患者的焦虑抑郁症状 但对于情感表达无改善 常表现为木讷 呆滞 SSRIs 通过增加突触间隙DA含量 在治疗焦虑抑郁症状的同时 有效改善患者的情感表达 如快乐 兴趣 原动力等 恢复社会功能 黛力新 黛力新安全性高 无耐药 成瘾 嗜睡等副作用 由于SSRI抑制5 HT的再摄取 使突触间隙5 HT增多 激
14、动了5 HT2受体而产生性功能障碍 结合SSRI与受体结合的Ki值来看 性功能障碍在帕罗西汀 氟伏沙明 西酞普兰中较常见 舍曲林较少发生 同舍曲林一样 黛力新也能提高DA的含量 且作用更强 黛力新发生性功能障碍的可能非常少 黛力新在临床各科室的应用 1 2 3 黛力新药理作用 临床研究数据解读 4 小结 抑郁焦虑的神经生化研究 HAMA评分 与治疗前相比 P 0 01 与帕罗西汀组相比 P 0 05 1 黛力新治疗焦虑 抑郁起效迅速 安全性好 参考文献 张旭 等 氟哌噻吨 美利曲辛与帕罗西汀治疗以躯体化表现就诊的焦虑 抑郁患者的疗效观察 中国医院用药评价与分析 2011 11 9 816 81
15、8 病例数 N 66对照组 帕罗西汀 N 33 实验组 黛力新 N 33 疗程 连续服药4周 治疗后1周 4周进行随访观察 HAMD评分 HAMA评分 总有治愈显著进步进步无效效率 与治疗前相比 P 0 01 P 0 05 2 黛力新与劳拉西泮治疗广泛性焦虑症疗效相当 但起效更快 高星海 万丽莉 袁素洁 黛力新与劳拉西泮治疗广泛性焦虑症的对照研究 中国民康医学 2008 20 17 1957 1958 病例数 N 66对照组 劳拉西泮 N 33 实验组 黛力新 N 33 疗程 连续服药6周观察 SAS评分 HAMA评分 TESS评分 3 联合黛力新对于SSRIs抗抑郁剂治疗惊恐障碍有增效作用
16、刘建武 杨睿 SSRIs抗抑郁剂联合黛力新治疗惊恐障碍的疗效观察 现代医药卫生 2011年第27卷第1期 病例数 N 30对照组 SSRI抗抑郁剂 N 15 实验组 黛力新 SSRI抗抑郁剂 N 15 疗程 连续服药4周观察 HAMD评分 HAMA评分 以考察有效率及治疗效果 黛力新起效迅速 快速缓解患者情绪障碍的同时 有效改善患者的躯体体症状 躯体症状 认知障碍 自我判定偏差 睡眠知觉紊乱 失眠 提高突触间隙DA含量 改善 纠正睡眠知觉紊乱 纠正主观感受 改善睡眠障碍 黛力新治疗睡眠障碍 突触间隙NE含量 突触间隙5 HT含量 突触间隙DA含量 纠正睡眠知觉紊乱 改善认知 促进日间觉醒 调节睡眠 觉醒节律 黛力新有效改善焦虑抑郁患者的睡眠障碍 缓解焦虑抑郁情绪 促进夜间安眠药物起效 黛力新治疗睡眠障碍 结论 黛力新联合多塞平治疗原发性失眠的疗效确切 可显著改善原发性失眠各项临床指标 联合黛力新显著提高总睡眠时间和睡眠效率 aP 0 05 bP 0 01vs安慰剂 cP 0 05 dP 0 01vs阿普唑仑 宿长军 刘煜 李柱一 等 黛力新与多塞平联合治疗原发性失眠 第四军医大学学报
