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1、出血性疾病总论 同济大学附属同济医院血液科梁爱斌 一 概述 定义 出血性疾病是指正常止血机理发生障碍引起的 临床上以自发性出血 轻微损伤后出血过多或出血不止的一组疾病 发病机理有三方面 1 微血管壁异常 2 血小板质和量的改变 3 凝血功能的障碍 二 正常的止血 凝血机制 正常人体完善的止血功能由血管壁 血小板及凝血系统三方面的因素彼此协同完成 一 血管壁 正常情况下 微血管壁都有完整的组织结构 内皮细胞层 光滑 带负电荷 内膜层 基底膜 胶原纤维 VWF R 皮下结缔组织中层 平滑肌及弹力纤维外膜层 结缔组织内皮细胞层表面光滑 带有负电荷 血小板表面带有负电荷 可防止血小板在其表面粘附 聚集
2、 内皮细胞之间有透明质酸和硫酸软骨素 起到使内皮细胞紧密连接 完全覆盖在带正电荷的基底膜上 血管在正常止血过程中的作用 1 反射性收缩 使血管破裂处缩小 血流变慢 2 刺激血小板粘附 形成白色附壁血栓 3 激活凝血系统 形成稳固的红色血栓 血管在正常止血过程中的作用 血管破损反射性血管收缩 短 仅15 30秒 基底膜暴露血流变慢 破裂口缩小内 外源凝血系统血小板粘附血小板聚集 释放止血血栓5 TH血管收缩TXA2 二 血小板 在局部形成白色血栓 机械性填塞血管破损处 1 血小板的结构 血小板呈圆盘状 直径约2 4um 在电镜下可分为三区 1 外周区 2 溶胶 凝胶区 3 细胞器区 1 外周区
3、粘附作用 A 外衣层 含有粘多糖 糖蛋白 血浆蛋白 纤维蛋白原 凝血因子V XI XII B 膜层 保持血小板完整性 C 膜下层 保持血小板在静止状态时形态和激活时的伪足形成 糖蛋白共有5类 GPI V 其中GP1b GPIIb与GPIIIa与血小板的粘附 聚集功能有关 2 溶胶 凝胶区 由许多纤维成分组成 含散在分布的微细丝 微细管 肌动蛋白 肌球蛋白 与血块退缩功能有关 使血小板析出水份 形成结构更加紧密的血栓 3 细胞器区 含 颗粒 致密体 线粒体 糖原颗粒 高尔基体 颗粒 数量多 颗粒内含有多种蛋白质 如血小板第4因子 血小板衍生生长因子 纤维连接素 致密体 含有钙 ADP ATP 5
4、 羟色胺 焦磷酸盐 抗血浆素 2 血小板的凝血作用 在局部粘附 聚集 形成白色血栓 机械性地填塞血管破损处 达到初步止血 1 粘附 血小板结合在胶原纤维上 血小板粘附作用的机理至今尚未完全阐明 近年的研究证明与以下三方面有关 a 血小板膜糖蛋白GPIb b 血管性假血友病因子 VWF c 血管壁胶原纤维上的VWF受体 血管破损处内皮细胞缺损 下面的胶原纤维暴露 胶原纤维上的VWF R暴露 VWF与其受体结合 GPIb再与VWF结合 使血小板在血管壁上粘附 2 聚集 血处板发生彼此粘附现象 聚集共有二相 目前认为胞浆中Ca2 升高 可使GPIIb与GPIIIa结合 形成GPIIb IIIa复合物
5、 该复合物具有受体的作用 并可通过凝血酶的两个 链使血小板形成桥式连接 r链r链GPIIb IIIa 凝血酶 GPIIb IIIa血小板血小板 3 释放 血小板将颗粒内容物释放到细胞外 第一相聚集后 血小板发生变形 并释放出5 HT ADP及PF3 促进血小板的第二相聚集 使粘附着的血小板聚集物增大形成血小板血栓 4 聚集调节 A 凡能使血小板中cAMP浓度增高的物质 均能抑制血小板聚集 如 肾上腺素能阻滞剂 肾上腺素能兴奋剂 腺苷 咖啡因 茶碱 潘生丁等 机理 B 凡能使血小板中cAMP减少的物质 均能增强聚集 如ADP 凝血酶 肾上腺素 胶原等 C 钙离子阻滞剂可阻碍钙离子流通 使胞内钙离
6、子浓度下降 抑制聚集 D 阿斯匹林及非甾体类抗炎药物因影响花生四烯酸代谢 TXA2 PGH2 及影响ADP由血小板释放 而抑制血小板聚集 E 小剂量ADP可致第一相聚集 初步聚集 但此为可逆的 数分钟后血小板解聚 F 大剂量ADP可致第二相聚集 次发聚集 不可逆 血小板在止血过程中的作用 血管破损RBC胶原纤维上VWF受体暴露内 外源凝血系统激活ADP血小板粘附血小板第一相聚集 初步 凝血酶肾上腺素释放PF35 TH血小板第二相聚集 次发 不可逆 血管收缩白色血栓纤维蛋白其它细胞止血红色血栓 三 凝血系统 主要成分为一系列的凝血因子 存在于血液中的凝血因子均为无活性的酶原 血液凝固是一系列凝血
7、因子连锁性反应的结果 当凝血过程被激活时 其中一个凝血因子按顺序以另一个凝血因子为底物 使之激活成为具有活性的酶 形成 瀑布样反应 凝血过程一旦开始 一定会进行到底 凝血过程有一自行扩大的正反馈作用 1 凝血因子 A 凝血因子均以罗马数字命名 且是以各因子发现的先后为序的 而不是以各因子参与凝血反应过程的先后为序 B 凝血因子I XIII共12个 无VI 现已证实因子VI并不是一个独立的因子 是因子V的激活状态 C 被激活的因子在罗马数字右下方注以 a 字 D 除Ca2 IV 外 均为蛋白质 E I II V VII IX X在肝内产生 其中II VII IX X的生成依赖VitK 凝血因子名
8、称对照 2 凝血过程 凝血系统 外源性凝血系统凝血活酶形成内源性凝血系统 凝血酶形成纤维蛋白形成 凝血过程 凝血活酶形成 内源性凝血系统外源性凝血系统 接触胶原纤维 组织因子 Ca2 XIIaXIIVIIaVIIXIXIaIXIXaVIIICaPF3XXa V Ca2 磷脂VIIICaPF3XXaVCa磷脂 凝血过程 凝血酶形成 XaVCa磷脂凝血酶原凝血酶 凝血过程 纤维蛋白形成 凝血酶纤维蛋白原XIII纤维蛋白单体XIIIa以共价键聚合的纤维蛋白网络 三 出血性疾病的分类 根据发病机理 可作如下分类 血管壁异常 血小板异常 凝血系统异常 以上三类又可分为先天性和获得性 一 血管壁异常 1
9、先天性 1 遗传性出血性毛细血管扩张症 毛细血管 小动脉 小静脉管壁变薄 往往仅由单层内皮细胞组成 周围只有一些疏松的结缔组织 缺乏平滑肌及弹力纤维 2 爱唐综合征 为先天性胶原纤维合成减少 抵抗力减低 易出血 一 血管壁异常 2 获得性 1 感染 如流行性出血热 败血症 血管壁炎性损害 2 代谢性障碍 如维生素C缺乏症 糖尿病 尿毒症等 胶原合成障碍 3 结缔组织疾病 SLE 抗原抗体复合物沉积在血管壁上 4 过敏性疾病 过敏性紫癜 5 化学或生物性因子 颠茄 奎宁 蛇毒 蜂毒 二 血小板异常 1 血小板数量减少 2 血小板数量增多 3 血小板功能异常 1 血小板数量减少 1 生成减少 A
10、先天性 a 先天性再生障碍性贫血 先天性干细胞发育障碍 b 先天性血小板生成障碍伴桡骨缺失综合征 骨髓中巨核细胞为先天性缺乏或少见 血小板数量显著减少 1 血小板数量减少 1 生成减少 B 获得性 a 骨髓浸润 骨髓转移癌 MM Leukemia Lymphoma 骨纤 b 药物性血小板减少症 化疗药物 氯霉素 保泰松 某些抗生素 青霉素 磺胺 利福平 解热镇痛药 c 电离辐射 致BM巨核细胞 5 7周后巨核细胞在骨髓内逐渐再生 7 8周恢复正常 1 血小板数量减少 2 破坏过多 A 免疫性 ITP 药物性紫癜 B 非免疫性 感染 细菌内外毒素均可有破坏血小板作用 C 分布异常 如脾功能亢进症
11、 3 血小板丢失过多 大出血 体外循环 2 血小板数量增多 1 先天性 原发性血小板增多症 骨髓巨核细胞增多 形态异常 血小板显著增多伴幼稚型血小板和异常型血小板增多 血小板寿命缩短 血小板超微结构示 各种微结构均有异常 导致粘附 聚集不良 2 获得性 慢性炎症 IDA 恶性肿瘤 脾切除 3 血小板功能障碍 1 先天性 A 巨血小板综合征 GPIb缺乏 B 血小板无力症 GPIIb IIIa缺乏 C 颗粒缺乏 D 致密体缺乏 3 血小板功能障碍 2 获得性 A 药物 阿斯匹林 潘生丁 消炎痛 奎宁 保泰松 B 病毒 肿瘤 尿毒症 MDS 三 凝血功能障碍 1 先天性 1 凝血因子合成减少 A
12、低纤维蛋白原血症及无纤维蛋白原血症 I B 低凝血酶原血症 II 及因子II 缺乏症 C 因子 缺乏症 三 凝血功能障碍 1 先天性 2 合成功能异常的凝血因子 A 异常纤维蛋白原血症 I B 异常凝血酶原血症 II C 异常因子 症 三 凝血功能障碍 1 先天性 3 合成有抗原活性但无凝血活性的因子 A 因子 缺乏症 B 因子 缺乏症 C 因子 缺乏症 三 凝血功能障碍 2 获得性 维生素K缺乏症 见于阻塞性黄疸 新生儿出血 肝病 循环性抗凝血物质 DIC 四 出血性疾病的诊断 出血性疾病的诊断与临床上其它疾病的诊断一样 需要结合病史 体格检查及实验室辅助检查 一 病史 除强调全面 完整的病
13、史外 还有二方面需要强调 1 出血的性质 自发性出血 血管 血小板疾病 轻微损伤或小手术后出血过多或不止 凝血系统疾病 2 开始出血的时间 1 自幼年开始出血 多为遗传性疾病所致 对于该种病人应进行家族史的详细调查 必要时应对患者家属作相应的检查 若患者幼年时曾行外科手术而无出血史 则可否定遗传疾病的诊断 2 成年后的出血 多为获得性疾病所致 应详细询问服药史 特别是有无阿斯匹林 潘生丁 保泰松 消炎痛等药物的使用史及剂量 时间 有无碘化物 蛇毒等其它有毒化学物品接触史 有无肝肾等其它疾病史 二 体格检查 除强调全面 详细的检查外 还应注意以下临床特点 这对诊断及鉴别诊断非常重要 三 实验室检
14、查 精确的实验室检查为诊断出血性疾病不可缺少的手段 有助于确诊有无出血性疾病 病因 程度 1 出血性疾病的筛选试验 三 实验室检查 2 特殊检查 根据出血性疾病的筛选试验结果 可将出血性疾病分为二类 A 血管性或血小板性出血性疾病 表现为出血时间延长 Cap脆性试验阳性 血小板计数正常或减少 凝血象检查正常 B 凝血功能障碍性出血性疾病 表现为凝血时间延长 APTT PT或TT延长 而其它检查结果正常者 2 特殊检查 A类 1 毛细血管检查 直视法在皮肤和粘膜表面寻找扩张的毛细血管 2 血小板形态 血小板体积增大 巨血小板综合征 3 血小板粘附试验 反映血小板在异物表面 玻璃 的粘附能力 若粘
15、附能力降低 提示巨血小板综合症 4 血小板聚集试验 ADP 肾上腺素 胶原物质均能诱导血小板聚集 若血小板在高浓度的ADP作用下不聚集 多为血小板无力症 5 血小板抗体测定 对于诊断ITP有特殊作用 2 特殊检查 B类 根据初步筛选实验 APTT PT TT 可大概将异常的凝血因子选出 再进一步作纠正实验 最后明确病因 APTT纠正试验 APTT纠正试验 正常血清 含 不含 吸附血浆 含 不含 五 治疗 一 病因治疗 1 先天性出血性疾病 目前尚无根治方法 以预防为主 1 采取预防措施 防止外伤 2 尽可能避免肌肉注射及各种外科手术 3 若必须外科手术时 必须先输注相应的凝血因子浓缩制剂 新鲜
16、血浆或血小板 五 治疗 一 病因治疗 2 获得性出血性疾病 某些获得性出血性疾病 特别是由药物引起的血小板减少症 常可以预防以便减少疾病的发生 阿斯匹林 潘生丁 消炎痛 保泰松 前列腺素E均可抑制血小板聚集 并具扩张血管的作用 可加重出血 有出倾向的病人应避免使用 正常人服用时应注意时间 五 治疗 二 药物及对症 支持治疗 1 血管异常所致的出血性疾病 1 黄酮类药物 路丁20mg3 日 2 安络血10mg3 日或10mgIM3 日 3 止血敏2 4gVD 4 维生素C0 23 日 五 治疗 2 血小板异常所致的出血 1 肾上腺皮质激素 如ITP 2 输注浓缩血小板 指征 血小板 20X109 L 血小板功能障碍 手术前后 剂量 200ml 次 负作用 产生抗体 使作用明显下降 五 治疗 3 凝血因子缺乏 1 遗传性凝血因子缺乏 治疗方法 输新鲜血浆 冷沉淀或凝血因子制剂 A 新鲜血浆 是轻型血友病甲 乙患者的首选治疗方法 1000ml血浆可使因子VIII的含量提高到正常的20 50 五 治疗 B 冷沉淀制剂 是新鲜冰冻血浆在1 5 条件下不溶解的白色沉淀物 含有大量的VIII因子 V
