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1、PK PD在合理使用抗生素中的意义 河北省涿州市医院张占强 应用背景 来自细菌的挑战 耐药不断增加 产生原因 1 发达国家无效抗生素的使用2 发展中国家小剂量的使用抗生素 用药指导的意义经验性用药 临床针对性更强 WHOWARNINGReutersHealthInformationSept 12 2001 PK PD的推广意义 更准确地反映抗菌药物的作用时间过程 根据PK PD原理给药 提高清除病原菌 改善临床治疗效果 减少细菌耐药性的产生 药动学 Pharmacokinetic PK 与药效学 Pharmacodynamic PD 是药理学与临床药理学中两个重要组成部分 PK PD结合模型是
2、抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一 药动学 药效学 PK PD 理论 抗菌药物 人体 和致病菌的关系 抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官 而是致病菌 药物 人体 致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素 药代动力学 PK 与药效动力学 PD 是决定三要素的重要依据PK PD是将药动学与体外药效学的参数综合 反映致病菌 人体 药物三者之间的相互关系 现根据抗菌药物的PK PD制定抗菌药物的临床用药 从而优化药物应用方案 促进抗菌药物的合理使用 PK PD定义 pk 即药物代谢动力学 指体内药物浓度与时间的关系 pd即药物效应动力学 指体内药物
3、浓度与作用效应强度的关系 优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学 药效学 PK PD 研究的成果 以血浓度代表 抗生素的临床疗效 药物进入体内 药代动力学 药效动力学 抗菌效果 吸收分布代谢排泄 MIC MBC时间 浓度依赖杀菌模式抗生素的后效应 细菌计数 细菌清除率临床疗效 临床症状 体征 WBC病死率 药代动力学 PK Cmax 血药峰浓度 Cmin 血药谷浓度 AUC24h 药时曲线下面积 T1 2 半衰期 V 分布容积 CL 清除率 药效学 PD MIC 最低抑菌浓度 MBC 最低杀菌浓度 PAE 抗生素后效应 MPC 防耐药突变浓度 关于PK PD 参数 PK PD PK pharmac
4、okinetics 药物代谢动力学 是研究药物在体内的吸收 分布 代谢与排泄过程的学科 是机体对药物的处理过程 Concen time PK PD pharmacodynamics 药物效应动力学 是研究药物剂量对药效的影响 以及药物对临床疾病的效果 研究药物对机体内致病菌的作用 PK PD Concen Effect PD PK PD Concen Concen time Effect time Effect PK PD PK PD 如何建立优化治疗的PK PD目标 1 MoutonJW etal Standardizationofpharmacokinetic pharmacodynami
5、c PK PD terminologyforanti infectivedrugs anupdate JAntimicrobChemother2005 55 601 7 2 As n PrietoE etal Applicationsofthepharmacokinetic pharmacodynamic PK PD analysisofantimicrobialagents JInfectChemother 2015 21 5 319 329 3 张波 等 蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用 中国药学杂志 2008 43 4 241 244 时间依赖性 杀菌活性与药物浓度超过细菌MI
6、C时间的长短有关 浓度依赖性 药物浓度愈高 杀菌作用愈强 时间依赖性且抗生素后效应 PAE 较长 1 3 2 依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性 将抗菌素分为三类 浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物 时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物 抗菌药物PK PD分类 抗菌药物PK PD分类 浓度依赖性抗生素 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 而与作用时间关系不密切 即血药峰浓度越高 清除致病菌的作用越强 这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效 但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物 应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量 time Effect PK PD
7、抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度 MIC 的时间相关 与血药峰浓度关系并不密切 当血药浓度 致病菌4 5MIC时 其杀菌效果便达到饱和程度 继续增加血药浓度 杀菌效应也不再增加 对该类药物应提高T MIC这一指标来增加临床疗效 时间依赖性抗生素 药效动力学参数 最小抑菌浓度 minimuminhibitoryconcentration MIC 是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度 最小杀菌浓度 minimumbactericidalconcentration MBC 指能使活细菌减少到起始数量的0 1 的药物最低浓度 常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的
8、不足 反应体外抗菌活性 不能真实反应体内的时间过程 血药浓度与疗效及毒性关系 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 指细菌与抗菌药物短暂接触 当药物浓度下降至低于MIC或清除后 细菌的生长仍然受到持续的抑制效应 即细菌暴露于抗菌药物后 洗去抗菌药物后 数量增加十倍 1log10单位 所需的时间与对照组的差值 反应抗菌药物对细菌的持续作用 故而又称持续效应 persistenteffect 抗生素后效应 Postantibioticeffect PAE 对G 菌 所有抗生素都有PAE 对G 菌 干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE 故 内酰胺类对该类菌无PAE或很短 但
9、碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长 抗菌素后白细胞活性增强效应 Postantibioticleukocyteenhancement PALE 在一些抗菌药物的作用后 白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强 可看作另外一种形式的PAE 表现为PAE延长 体内和体外 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE 如阿奇霉素 这是其他大环内酯类药物不具备的 氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍 对G 菌 防突变浓度 MPC 与耐药问题 Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度 mutantpreventionconcentration MPC 的概念 即能防止耐药突变株被选择性富集
10、生长的最低药物浓度 MPC 即在接种菌量1010CFU ml琼脂平板上作药敏试验 不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度 MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗 mutantselectionwindow MSW 耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现 既然敏感菌 能被某浓度 MIC 抑制 而该浓度低于抑制耐药菌 所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度 MPC 防突变浓度 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度能防止突变发生的浓度耐药菌的MIC Baquero67 27 33Cant netal InterJAntimicrobChemother200
11、6 inpress 防突变浓度 MPC 18 24h培养 3x108UFC ml 药物的防突变浓度 selectionindex SI SI 即MPC MIC 值越大 说明抗菌药物防突变能力越低 反之 越小 说明抗菌药物防突变能力越强 根据MPC和MSW理论 通过选择SI值小的药物 调整剂量方案 联合用药等可以缩小乃至关闭MSW 从而减少耐药菌的产生 药动学 药效学相关性模式图 mg L 时间 h 依据PK PD抗菌药物分类 时间依赖性 与时间有关 但抗菌活性持续时间较长 对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度 抗菌作用与同细菌接触时间密切相关 时间依赖且PAE或T1 2较长 氨基糖苷类 氟喹诺酮类
12、酮内酯类 两性霉素B daptomycin 甲硝唑 多数 内酰胺类 林可霉素类恶唑烷酮类 氟胞嘧啶 链阳霉素 四环素 碳青霉烯类 糖肽类 大环内酯类 唑类抗真菌药 主要参数AUC0 24 MIC AUIC Cmax MIC 主要参数T MICAUC MIC 主要参数T MIC PAET1 2AUC MIC 浓度依赖性 这类抗生素的PD参数为T MIC 其超越MIC或MBC的时程 本类抗生素到达临界浓度后 抗菌作用不再随浓度增高而增强 多无PAE 浓度降至MIC时间至少是给药间隙的40 50 或60 70 最好是85 以上 可达临床细菌学治愈 故应一日多次给药 一般3 4个半衰期给一次药 头孢曲
13、松例外 半衰期较长8 5小时 故12 24小时给药一次即可 而不降低疗效 碳氢酶烯类中的亚胺培南 美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性 又显示较长的PAE 因此临床可适当延长给药时间间隔 采取1 2次 日的给药方案 内酰胺类PD特性与给药方案 基本属时间依赖性 但差异较大 难用一类参数描述 红霉素为抑菌剂 对链球菌具有杀菌作用 在小鼠股部感染模型证明与 内酰胺类相似符合T MIC T MIC 期望值为40 50 应多次给药 克拉霉素 阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用 它们能积蓄于巨噬细胞 而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点 药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用 其作
14、用持久 PD模型为AUC24 MIC 期望值应大于30 只需一次 日给药 大环内酯类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类的PD特性与给药方案 氨基糖苷类为浓度 依赖性的抗生素 它们的浓度越高杀菌作用越强 持续长久的药效及PAE及PALEPK PD评价参数为Cmax MIC 对常见细菌的期望值应在8 10以上 PAE也具有浓度依赖性建议一日单次足量给药 耳 肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性 增加药物浓度不会再增加摄取量 一日多次或持续静滴时 尽管Cmax相对低 但维持时间长 有较高比例的药物被肾皮质摄取 易造成蓄积中毒 氟喹诺酮类的PD特性与给药方案 浓度依赖性抗生素 PAE较长 PK PD评价参数
15、为AUC0 24 MIC和Cmax MIC AUC0 24 MIC期望值必须 100 125 Cmax MIC一般要求 8毒性作用呈浓度依赖性 日剂量单次应用争议较大 FDA通过左氧 莫西 加替 环丙沙星申请 T MIC的临界值 CraigWA ClinInfectDis 1998 26 1 12 CHINET临床分离细菌的分布 阴盛阳衰 革兰阴性菌分离率70 我国HAP最主要致病菌 刘又宁2008年8月至2010年12月中国16家大型教学医院HAP临床调查 致病原分离情况 CURB 652 2005 2014Chinet10年数据碳青霉烯耐药形式严峻 肺炎克雷伯耐药率从2 4 上升到13 4
16、 鲍曼不动对碳青霉烯对碳青霉烯耐药率从31 上升到66 7 F P HU etc ResistancetrendsamongclinicalisolatesinChinareportedfromCHINET surveillanceofbacterialresistance 2005 2014 ClinMicrobiolInfect2016 22 S9 S14 HAP铜绿假单胞菌的抗生素耐药率 刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查 HAP鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率 刘又宁中国14家大型教学医院HAP临床调查 2005 2014Chinet10年数据头孢哌酮 舒巴坦对大肠埃希菌耐药率下降 头孢哌酮 舒巴坦对大肠埃希菌耐药率从9 下降到5 4 2016年为5 1 头孢噻肟耐药率从52 2 升高至62 0 2005 2014Chinet10年数据头孢哌酮 舒巴坦对肺炎克雷伯菌耐药率下降 头孢哌酮 舒巴坦对耐药率从23 下降到16 1 2016年为21 2 合适的抗菌药物选择Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioti
