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1、 分散片工艺设计第一节 概述一、定义分散下系指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，有时又称水分散片。可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服。二、发展分散片制备工艺简单，可彩用普通片剂设备生产，吸收快，生物利用度高，不良反应小，是一值得开发的剂型。目彰，我国投入生产用的辅料已有羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，可压性淀粉等。三、品种分散片特别适合于抗菌药、解热镇痛药及消炎药的快速 起效药物的开发。四、特点（一）分散片具有固体制剂或液体制剂的特点，崩解迅速、生物利用度高，其物理、化学生物稳定性高于液体制剂，更方便贮存、运输与使用。1、 崩解迅速、服用方便。 2、 高效3、 制备工艺简单，稳定
2、性强。4、 局限性 药物需要微粉化处理、崩解剂成本较高，质量标准相对要求较高。（二）分散片与相近剂型比较1、 分散片与胶囊剂、混悬液比较表1 羟氨苄表霉素分散下、胶囊与混悬剂药代动力学差异指标 分散片 胶囊剂 混悬剂吞服 冲服Cmax 9.2 9.2 6.9 9.5Tmax 68 58 88 61AUC 19.3 18.9 15.7 18.5T1/2 54 53 62 522、 分散下、泡腾片和普通片分散片与普通片相比较，其崩解不受生理环境影响，具有分散迅速 、生物利用度高的特点；同时由于其均匀分用，避史了片剂在体内瞬时局部放造成的局部浓度过高而致的不良反应。分散片和泡腾片放入水中均可迅速 崩
3、解，分别形成均匀的混合液，具有服用方便、生物利用度市制特点，但仍有许多区别，主要表瑞我生产工艺上。除分用睛崩解时限检查方法外，其他质量要求均为中国药典2000年版规定。五、分散片速崩机理目前认为，分散片速崩机理由于所选择的崩解剂具有不溶于水与吸湿性强的特点，崩解剂通过毛细管作用或膨胀作用使水分子容易进入片剂中，吸水后粉粒膨胀而不溶解，不形成胶体溶液。第二节处方设计分散片处方设计的出发点是使片剂碰水后在尽可能短的时间内水解成很小的颗粒并成开成均匀的混悬液，因此，分散下处方主要 组分为药物与崩解剂，和碰水形成高黏度的溶胀辅料，等配伍而成。按需要可加入矫味剂，芳香剂和着色剂。因此，辅料选择和辅料粒度
4、成为控制其质量的主要因素。一、药物选择分散片适用的药物如下：溶解度小但需起效时间短的药物；每次服用剂量大的药物；抗酸药物；抗生素类药物。二、常用辅料用途 常用辅料名称填充剂 MCC、乳糖、淀粉、PVPP、CMS-NA、L-HPC崩解剂 交联CMC-NA 、CMC-CA、预胶化淀粉、L-HPC、CMS-NA表面活性剂 十二烷基磺酸钠、吐温黏合剂 PVPK30、PEG 、HPMC、MCC、CMC-NA、MC润滑剂和助流剂 滑石粉、硬脂酸镁 徽粉硅胶、PEG类助悬剂 海藻酸钠、阿司帕 坦、胶浆类物质、泡腾矫味剂。一、崩解剂崩解剂的性能与分散下崩解度密切相关，崩解剂的种类及用量对分散片的分散性能起着决
5、定性作用。优质崩解剂的吸水溶胀度一般大于5 ml/g，分胜片中常用崩解剂 有羧甲基淀粉负、交联聚乙烯吡咯烷酮、MCC等。用量一般为处方量的5%左右，一般不宜选用溶胀度较小的淀粉、天然黏土硅胶铝镁等。PVPP具有快速崩解，还可改善颗粒流动性。CMS-NA吸水性及膨胀性好，膨胀体积可增大200-300倍。L-HPC具有很强的吸湿性和吸水膨胀性，常用度为500%-800%。崩解剂通常联合用。联合使用MCC、L-HPC、PVPP能显蓍缩短崩解时间，并且改善颗粒流动性，片重差异小。二、填充剂、助悬剂常用乳糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂和微晶纤维素，硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性填充剂。MCC是较常用的填充
6、材料，具有良好的流动性和可压性，吸水膨胀，在片剂中用量达20%以上时，能促进片剂崩解，并使崩解后的颗粒很细。三、亲水性黏合剂。PVP、PVP-K30、HPMC、MCC等。黏合剂一般为处方量的12%。一般情况下，不宜采用淀粉浆作用黏合剂。四、表面活性剂十二烷烷硫酸钠、DS等。五、润滑剂和助流剂 。分散片广泛采用微粉硅胶作助流剂，它可在制粒压片或粉未直接压片时有效地改善颗粒或粉未的的流动性。具强极性和亲水性，能显著提高难溶性药物崩解与溶出速率。常用的润滑剂和助流剂还有滑石粉、PEG等。滑石粉具有亲水性，常与硬脂酸镁、氢化必麻油合用。六、溶胀辅料分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成，所
7、以必须采用溶胀辅料。目前使用的溶胀辅料有瓜耳胶、苍耳胶、藻酸盐、葡聚糖等。这些溶胀辅料溶于有机溶剂或水，形成胶乳对药物粉粒包衣，再用与包衣小刃骨架片相似的工艺制成包衣控释微刃分用睛。包衣控 释微刃分散下口服后罗水受到消化道输送食物节律的影响，局部刺激性降低，掩盖不良味觉。矫味剂、芳香剂和着色剂。分散片存在口感差，有沙砾感缺点。为了改善分散片的口感，办内外进行了大量研究，以找出更好的奄味方法。三、处方优化。分散片处方特点是含有较在量的优质崩解剂和碰水能够形成高黏度的溶胀性辅料。优良的分散片要求具有一定的孔隙使水分能够快速渗入，形成混悬夜后具有一定的稳定性。处方优化过程中，多采用正交设超高频，在因
8、素-水平表中以原料主因素，以原料加入量为水平进行实验设计交不同条件下的样本测定结果。进行统计分析。例：某药PEG、CMS-NA 、MCC的用量为考察因素，采用正交设超高频表进行处方筛选，将溶出度按威布尔分布进行拟合，求出速率方种中求出斜率m泡腾片的常用辅料及制备方法泡腾片是以适宜的酸和碱为崩解剂制成的一种片剂。泡腾片入水后会产生大量二氧化碳气体从而迅速溶解，药物起效迅速，生物利用度高，携带方便且成本低，故近年发展较快。目前临床上常用的泡腾片主要有口服泡腾片和阴道泡腾片。口服泡腾片适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者，质量较好的口服泡腾片泡腾完毕后即为一杯酸甜可口的饮品；阴道泡腾片用于局部
9、治疗，使用方便，可增加药物与人体的接触面，提高药效，同时可避免污染衣物。泡腾片主要用于非甾体抗炎药、H2受体拮抗剂、抗生素、无机盐、维生素、微量元素、牙科用药、消毒用药、妇科用药、中草药泡腾片剂等1。现将泡腾片的常用辅料及制备方法介绍如下。1 泡腾片常用的酸源泡腾片常用的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸。1.1 柠檬酸柠檬酸在药剂中主要用作矫味剂、缓冲剂、抗氧增效剂、酸性泡腾剂，是目前应用最广泛的泡腾剂酸源，适于各种泡腾片2。柠檬酸易溶于水、口感好，但具有很强的吸湿性，在65%75%的相对湿度下即可吸收大量水分，生产和贮藏过程中，常造成粘冲、颗粒难烘干、易涨片等问题。因此，生产时应
10、控制车间温度在（1820），湿度30%以下；储藏时应采用密闭性好的防潮容器。柠檬酸的用量没有特殊的规定，一般泡腾时间在5 min之内即可。柠檬酸与碳酸氢钠的最佳产气摩尔比是0.76:1，溶解最快的摩尔比是0.6:l，酸的用量往往超过理论用量，以利于稳定及适口。为解决柠檬酸易吸潮以及酸碱反应的问题，可采取以下办法：（1）将柠檬酸与乳糖、甘露醇充分混合研磨后以聚维酮（PVP）的乙醇溶液制粒；（2）用聚乙二醇（PEG）包埋柠檬酸或碱以减少酸碱的接触；（3）以无水大颗粒（2030目）柠檬酸直接压片。无论采取何种措施，必须保持一定的温度和湿度。1.2 酒石酸酒石酸在药剂中用作酸化剂、矫味剂、络合剂、抗氧
11、增效剂和泡腾剂。酒石酸的酸性较柠檬酸强，易溶于水，是一种优良的泡腾酸化剂1。以酒石酸为泡腾酸化剂，泡腾力度大，吸湿性较小，便于生产操作。酒石酸易与很多矿物质产生沉淀，因此，以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发生混浊，虽不影响药效但影响澄清度，一般需加入色素掩盖。罗氏公司的维生素C泡腾片（力度伸）采用酒石酸做酸源是一个很成功的例子，产品深得儿童喜爱。1.3 富马酸富马酸在药剂中用作酸味剂、pH调节剂和泡腾剂2。富马酸没有吸湿性并具有极好的润滑作用，可以彻底解决压片过程中的粘冲和吸潮问题。其不足之处是水溶性不是很好，酸性较弱，所以，泡腾过程较缓慢，最后总是在水表面留下一点残渣。1.4 己
12、二酸己二酸在药剂中常用作片剂的水溶性润滑剂和泡腾剂2。其性质与富马酸类似，具有较好的润滑作用，不吸潮，但是泡腾过程较慢且有残留。1.5 苹果酸苹果酸在药剂中用作酸化剂、泡腾剂、pH调节剂、矫味剂和抗氧增效剂。口味较好，在泡腾片中常代替柠檬酸，其不足之处是吸湿性较强，容易粘冲2。2 泡腾片常用的碱源常用碱源有碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等，其中以碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾最为常用。碱源的作用机理是与酸反应生成二氧化碳。使用方法一般是将PVP乙醇溶液与酸分开制粒，或取结晶状态的碱直接压片。使用碳酸氢钠、碳酸氢钾时应注意干燥颗粒的温度不能高于60，否则，易使碳酸氢盐分解，产生碳酸盐、水
13、和二氧化碳。3 润滑剂润滑剂对泡腾片的制备起着十分重要的作用，如选择不当可影响产品的制备和性状。润滑剂分水溶性和水不溶性两类。常用水溶性润滑剂包括聚乙二醇4000或6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、L-亮氨酸、苯甲酸钠、油酸钠、氯化钠、醋酸钠、硼酸等；常用水不溶性润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酰富马酸钠等。阴道泡腾片润滑剂的选择范围较广。口服泡腾片一般选择水溶性润滑剂，最常用的是聚乙二醇6000，一般需粉碎过160目筛后使用，用量多在总重量的5以内，过多使用会增加粘冲。十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁有发泡作用，但影响澄清度，一般不用。L-亮氨酸润滑作用较好，用
14、量为总重量的5以下，使用前需过筛、烘干，缺点是价格较贵。苯甲酸钠曾用于阿司匹林泡腾片，用量为总重量的5。油酸钠、氯化钠、醋酸钠的润滑作用有限。此外，氯化钠可作为引湿剂使用。有使用微粉硅胶作口服泡腾片润滑剂的报道，泡腾后为混浊均匀溶液，加色素可稍加掩盖；也有使用JRS公司的硬脂酰富马酸钠作润滑剂的报道，泡腾后，溶液表面覆盖了一层膜。4 填充剂、黏合剂、发泡剂阴道泡腾片常用的填充剂有淀粉、微晶纤维素、糊精等。常用压片方式有酸碱分开湿法制粒、直接压片；常用黏合剂有羟丙甲纤维素（兼有发泡功能）水溶液、PVP乙醇（水）溶液、烯酸树酯水溶液、淀粉浆、乙醇、糖浆等。用PVP乙醇（水）溶液作黏合剂时，容易吸潮
15、，有人建议，使用聚乙烯吡咯酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物做黏合剂。此外，异丙醇、PEG(12 00020 000)的异丙醇或乙醇溶液及低相对分子质量的PEG (4 0006 000)也可用作黏合剂。为增加阴道泡腾片的发泡功能，常加入吐温-80、十二烷基硫酸钠、十六醇等，可同时增加主药的溶出度。口服泡腾片常用填充剂为乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖等水溶性辅料，常用黏合剂有PVP乙醇（水）溶液、乙醇等，最好不要加入发泡剂，以免影响泡腾后外观。5 矫味剂、甜味剂、香精、色素口服泡腾片中加入适量的矫味剂、甜味剂和香精，可以改善口感，增加患者的顺应性。矫昧剂主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为0.5%3%，以喷雾干燥的矫味剂效果最为理想。中国药典2005年版收载的甜味剂有阿斯帕坦、甜菊素。FDA规定阿斯帕坦的日允许使用量为量50 mg/kg，欧盟规定的使用量为20 mg/kg；甜菊素的安全范围很大，小鼠口服LD508.2 g/kg。香精有甜橙味、柠檬味、橘味、苹果味、菠萝味等多种口味，可根据需要选择使用。口服泡腾片可酌情加入少量符合国家食品添加剂标准的色素，加入量应符合规定。湿法制粒压片时，色素通常是先与部分辅料混匀，再加入到干燥后颗粒中去。6 泡腾片处方及制备工艺举例6.1 维生素C泡腾片（力度伸）处方3每片含维生素C 1g，辅料为阿朴胡萝卜醛，橘味香精，橙味香
