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1、基于肠道菌群检测的糖尿病及肥胖的益生菌治疗 目录 技术让我们更全面准确的了解肠道菌群 KarlssonF etal Diabetes 2013Oct 62 10 3341 9 传统方法采用特定的培养皿来培养微生物群落 但只限于少部分可培养的菌种 20 50 且分辨率较差基于16SrRNA表征的非培养技术 可帮助我们获得微生物的信息 包括不可培养的菌种全基因组鸟枪法测序技术 可为我们提供微生物群落功能及代谢的信息 肠道菌群的组成 EckburgPB etal Science 2005Jun10 308 5728 1635 8 肠道菌群的组成 厚壁菌门 Firmicutes 低G C含量的革兰氏阳
2、性厌氧菌肠道菌群中占比最高 超过60 多数产丁酸盐 多糖代谢终产物 其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境 为典型益生菌 拟杆菌门 Bacteroidetes 革兰氏阴性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10 48 参与多糖代谢 胆汁酸和类固醇代谢其中多形拟杆菌 卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖 向宿主提供其中10 15 的能量 放线菌门 Actinobacteria 高G C含量的革兰氏阳性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10 其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境 保护肠屏障 为典型益生菌 变形菌门 Proteobacteria 兼性厌氧菌生理情况下肠道菌群中占比 1 多数变形菌均属于致病菌 如常见的大肠杆菌 沙
3、门氏菌 霍乱弧菌 幽门螺杆菌等 肠道菌群对人体的作用 BurcelinR etal ActaDiabetol Dec2011 48 4 257 273 消化 代谢 提取营养预防病原体定植免疫调节合成有益物质 维生素调节生物活性脂肪酸组织合成 调节肠源性肽分泌 肠道菌群主要被饮食结构所改变 ZhangC etal ISMEJ 2010Feb 4 2 232 41 研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响 对野生型和Apoa I敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养25周主成分分析结果表明 饮食结构的改变可以解释肠道菌群的结构总变异的57 而遗传学变异占不超过12 西方饮食致小鼠肠道厚壁菌增
4、加拟杆菌减少 TurnbaughPJ etal SciTranslMed 2009Nov11 1 6 6ra14 本研究中 为无菌C57BL 6J小鼠进行新鲜或冷冻成人粪便微生物群落移植 并分别给予低脂高植物多糖饮食或高脂高糖的西方饮食 人化小鼠的体重增加且肠道菌群发生改变 基因突变肥胖小鼠的肠道菌群与野生型不同 此研究中 给予瘦素基因突变肥胖ob ob小鼠及瘦的ob 小鼠和 小鼠相同的正常饮食该研究首次发现 瘦素基因突变的肥胖ob ob小鼠肠道菌群中厚壁菌门比例上升而拟杆菌门比例下降 LeyRE etal ProcNatlAcadSciUSA 2005Aug2 102 31 11070 5
5、P 0 05 基因突变可使小鼠肠道菌群发生改变 L Geurts etal FrontiersinMicrobiology 2011Jul13 2 149 此研究中 给予瘦素受体基因突变肥胖db db小鼠及瘦鼠相同的正常饮食该研究结果示 与瘦鼠相比 db db小鼠肠道菌群中拟杆菌门比例下降 而厚壁菌门 变形菌门及纤维杆菌门比例上升 目录 肠道菌群与糖尿病 前瞻性病例对照研究3280名正常体重及糖耐量受试者 平均随访9年评估16SrDNA 特异性细菌标志物 浓度作为肥胖及糖尿病发病的预测因子 AmarJ etal Diabetologia 2011Dec 54 12 3055 61 糖尿病患者表
6、现出更高菌群浓度 罹患T2DM患者在基线时16S rDNA水平显著高于正常组腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者发生T2DM及腹型肥胖的相对风险分别为正常人群的1 35倍及1 18倍 随访结束后发现 AmarJ etal Diabetologia 2011Dec 54 12 3055 61 糖尿病患者肠道菌群与健康人不同 X Wu etal CurrentMicrobiology 2010Jul 61 1 69 78 该研究对16位2型糖尿病患者及12位健康受试者的粪便样本进行检测研究结果示 DM患者肠道中普通拟杆菌和双歧杆菌含量下降 糖尿病患者肠道菌群与健康人不同 普拉梭菌
7、 Faecalibacteriumprausnitzii 在肥胖和DM患者中含量下降 在RYGB手术后数月上升 OB nD 肥胖的非糖尿病OB D 肥胖的糖尿病 FuretJP etal Diabetes2010 59 3049 57 T2DM患者肠道G 菌比例更高 糖尿病患者肠道微生物组成 该研究发现 2型糖尿病患者特征为 中度肠道微生物菌群失调 产丁酸盐细菌丰度下降 而各种条件致病菌增加 并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强 QinJ etal Nature 2012Oct4 490 7418 55 60 圆形面积大小表示宏基因组连锁群中基因数量 圆形颜色表示其所属分类 肠道菌群与肥胖
8、糖尿病 肠道菌群 肥胖 糖尿病 WhoComesfirst 科赫法则 Whocomesfirst 科赫法则 科赫法则是证明一种病菌与一种疾病之间因果关系最强的 逻辑法则 科赫法则 在人体内发现某种细菌与疾病相关 把这种细菌分离出来在动物模型里把疾病复制出来从而证明这种细菌是该病人发病的原因而不是结果 Koch 1876 无菌小鼠接受肠菌移植 成功复制肥胖 法国 美国 罗马尼亚科学家将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠 成功地复制出肥胖表型 且鉴定出3种肥菌 颤杆菌和梭菌属14a簇及4簇 Duca etal Diabetes 2014May 63 5 1624 36 OP易肥胖小鼠
9、F B高比值OR不易肥胖小鼠F B低比值 CVOPOP肠菌移植小CVOROR肠菌移植小 无菌小鼠接受肠菌移植 成功复制肥胖 正常小鼠和无菌小鼠同时给予高脂饮食 1 正常小鼠体重变化明显 且出现高脂饮食相关代谢改变无菌小鼠体重无明显变化 且无代谢改变将肥胖小鼠的粪菌移植给无菌小鼠 可导致移植后无菌小鼠体重增加 代谢改变 2 粪菌移植后对代谢的影响与饮食相关 Aron WisnewskyJ etal NatRevNephrol 2015Nov 30 肠道菌群对肥胖的影响机制 HarrisK etal JObes 2012 879151 菌群失调增强宿主从食物中获能的能力 a 胖鼠短链脂肪酸增加b
10、胖鼠粪便中的卡路里的含量较低c 将胖鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠后 小鼠体脂明显增加 PeterJ etal Nature 2006Dec21 444 7122 1027 31 肠道菌群对糖尿病的影响机制 HarrisK etal JObes 2012 879151 肠道菌群影响代谢疾病主要通过两种路径 细菌的代谢产物 SCFAs等 具有生物活性 可影响宿主生理功能人体对细菌结构组分 LPS等 产生先天性免疫应答 导致慢性炎症 SCFAs对糖尿病的影响机制 短链脂肪酸 乙酸盐 丙酸盐 丁酸盐 SCFA激活 Gpr41 导致肠道PYY增加 抑制肠蠕动激活Gpr43 GLP 1分泌增加激活Gpr43
11、 抑制脂肪细胞胰岛素信号 减少脂肪积聚促进小肠糖异生 IGN 抑制禁食诱导的脂肪因子 Fiaf 增加LPL活性 HerbertTilg etal Gut 2014Sep 63 9 1513 21 肠道菌群失调引起胰岛素敏感性改变 VriezeA etal Diabetologia 2010Apr 53 4 606 13 肠道菌群通过其结构组分或代谢产物 引发慢性炎症 影响脂肪代谢和激素分泌等 引起胰岛素敏感性改变 目录 肠道菌群 从发病机制到治疗前景 BurcelinR etal ActaDiabetol Dec2011 48 4 257 273 饮食与肠道菌群 饮食 Diet 影响肠道菌群结
12、构以及相关代谢综合征表型的主要因素回复力 Resilience 高脂饮食造成的小鼠肠道菌群结构改变可以通过改为普通膳食得到恢复 改变饮食对高脂饮食大鼠的肠道菌群结构以及代谢表型具有改善作用 ZhangC etal ISMEJ 2010Feb 4 2 232 41 苦瓜和山药促进肠道有益菌生长 黄连有助于减少有害菌有研究显示 葛根芩连汤作用于肠道菌群治疗糖尿病 XuJ etal ISMEJ 2015Mar 9 3 552 62 Letfoodsbethemedicineandmedicinebethefoods 益生元 prebiotics 改善肠菌群 控制机体能量平衡 益生元 Prebioti
13、cs 一种膳食补充剂 通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生长 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 Ob CT 对照组Ob Pre 益生元喂食组 P 0 05 P 0 1 益生元可改善肥胖小鼠糖脂代谢 Ob CT 对照组Ob Pre 益生元喂食组 P 0 05 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 该研究中 遗传 ob ob 或饮食导致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠长期喂食益生元或对照食物研究结果示 益生元喂食组小鼠糖脂
14、代谢显著改善 益生元可改善小鼠肠道内分泌激素分泌 EverardAetal Diabetes 2011Nov 60 11 2775 86 Ob CT 对照组Ob Pre 益生元喂食组 P 0 05 与对照组相比 长期喂食益生元后 小鼠分泌GLP 1增加 肠道胰高血糖素mRNA表达增加 益生元组患者能量摄入下降 ParnellJA etal AmJClinNutr2009 89 1751 9 一项随机双盲 安慰剂对照研究 48名BMI 25kg m2的健康成年人随机分配至益生元组 低聚果糖 21g d 或对照组 麦芽糊精 研究时间12周研究结果示 益生元组受试者能量摄入显著下降 益生元治疗前后差
15、异显著 P 0 05 益生元组与对照组差异显著 P 0 05 益生元治疗组患者糖代谢改善 ParnellJA etal AmJClinNutr2009 89 1751 9 研究结果示 益生元组受试者胰岛素水平及血糖水平均低于对照组 代谢病肠道健康管理计划 达瑞生物核心成员企业广东省肥胖糖尿病专科联盟技术平台运营商广州市重大协同医疗支持项目 国内益生菌研发领导者 代谢病肠道健康管理计划 目标人群 肥胖糖尿病患者 检测标本 肥胖糖尿病风险评估 个性化建议 营养处方菌群调理 干预方案 不同益生菌 产品服务 综合肠道管理健康 标准化流程 标准化就诊标准化随访 代谢病肠道健康管理计划流程图 医生 护士 接诊 开出评估单 缴费 安排评估 机器人 风险评估 患者 采集标本 达瑞生物 检测标本 出具检测报告 医生 益生菌处方3个月复测 关注肥胖糖尿病健康 从关注肠道菌群开始 达瑞生物集团企业愿携手各位专家教授 01 一起关注肠道 这个最大的代谢器官 02 为肥胖糖尿病精准防治提供更好的益生菌 03 项目洽谈 18676830282小李 04 人类对肠道菌群的了解才刚刚开始 肠道菌群通过其基因 中间产物 代谢活力影响人体的代谢 免疫等方面 如肥胖与糖尿病 1 2 3 基于肠道菌群检测的益生菌治疗有望为肥胖糖尿病管理另辟蹊径 总结 Thanksforyourattention
