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1、 一 系统生物学的出现与发展 Forthepast30 40years biologyatthemolecularandcellularlevelhasbeenstudiedfromtheperspectiveofanalyzingindividualgenesandindividualproteins Systemsbiology ontheotherhand isinterestedinanalyzingwholesystemsofgenesorproteins Whatthismeansisthatweusetoolsforcapturinginformationfrommanydiff
2、erentelementsoftheoverallsystem Andwehavetobeabletointegratetheinformationthat sobtainedfromallthedifferentbiologicallevels DNAinformation RNAinformation proteininformation proteininteractioninformation pathwaysandsoforth Theultimateobjectiveistousethisinformationtowritemathematicalmodelsthatarecapa
3、bleofpredictingsomethingaboutthestructureofthebiologicsystemunderevaluationaswellaspredictingsomethingaboutitsproperties givenparticularkindsofstimuliorperturbations 一 什么是系统生物学 BesideshavingbeenamongthefirstscientiststoadvocatetheHumanGenomeProject Dr LeroyHoodiscreditedforhavingplayedaleadroleininv
4、entingautomatedDNAsequencersinthemid 1980s Moreover hehasremainedoverthepast30yearsattheforefrontofeffortstoshapethetechnologyscientistsusetodaytoread recordandanalyzethemassivevolumesofinformationrequiredtofathomthesecretsoflife AfteradistinguishedcareerattheCaliforniaInstituteofTechnology Dr Hoodm
5、ovedin1992totheUniversityofWashington wherehecreatedthecross disciplinaryDepartmentofMolecularBiotechnology Today Dr HoodservesisPresidentoftheInstituteforSystemsBiology anon profitorganization Supposeyou reflyingoverManhattanandyou dliketofindouthowManhattanworks You dhavetostartbycataloguingtheinf
6、rastructure thebuildings theroadways thecommunicationchannels thecars thebusroutesandalltherestofit You dalsohavetostudyhowpowerwasbroughtintothecityandhowitwasusedanddissipated Andyou dhavetostudytrafficpatterns workhabits humaninteractionsandagreatmanyotherthingswedon thavetimetotalkabouthere Then
7、you dhavetotakeallthatdataandintegratethemtodevelopamodelcapableofpredictinghowthecityfunctions Andit sexactlythesameforbiologicalsystems Wehavetogatherinformationatdifferentlevelsandfullyintegrateittoreallyunderstandhowsystemswork GenomeshighlighttheFinitenessofthe Parts inBiology Bacteria 1 6Mb 16
8、00genes Science269 496 Eukaryote 13Mb 6Kgenes Nature387 1 1995 1997 1998 Animal 100Mb 20Kgenes Science282 1945 Human 3Gb 100Kgenes 2000 realthing Apr 00 98spoof 大规模基因功能表达谱的分析随着人类基因组测序逐渐接近完成 人们自然会提出如下的问题 即使我们已经获得了人的完整基因图谱 那我们对人的生命活动能说明到什么程度呢 人们进一步提出了一系列由上述数据所不能说明的问题 例如 基因表达的产物是否出现与何时出现 基因表达产物的定量程度是多少
9、 是否存在翻译后的修饰过程 若存在是如何修饰的 基因敲除 knock out 或基因过度表达的影响是什么 多基因差异表达与表现型关系如何等等 概括这些问题 其实质应该是 知道了核酸序列和基因 我们依然不知道它们是如何发挥功能的 或者说它们是如何按照特定的时间 空间进行基因表达的 表达量有多少 microarrays AffymetrixOligosDon thavetoknowsequenceGlassslidesPatbrown 功能图谱 FromCell 2001 V0l 104 333 基因组 Genome 转录组 Transcriptome 蛋白质组 Proteome 相互作用组 In
10、teractome 定位组 Localizome 折叠子组 foldome 代谢组 Metabolome 表型组 Phenome 后基因组研究对象的多层次 遗传图谱 Geneticmap 限制性图谱 Restrictionmap 物理图谱 Physicalmap 功能图谱 Functionalmaps 快照 后基因组时代对功能理解的本质变化 S P A 序列 结构 功能 A B C X Y V Z 相互作用 网络 功能 研究思路的变化 FromCell 2001 V0l 104 333 更好整合生物过程不同阶段的分散数据 基因组 转录组 蛋白质组 代谢组满足复杂查询的整合数据库 对复杂生物过程
11、的更好模拟 蛋白质折叠 复杂系统建模 Signaling Metabolicpathways Pathogenesis 生物过程动态研究 Fromthecomponentsofapathwaytothedynamicsofapathway 功能基因组发展趋势 二 系统生物学研究的一些例子 基因通过复杂的多反馈网络发挥作用 复杂系统 一个病毒的基因和启动子相互作用的网决定了它是休眠还是复制 TRENDSINGENETICS5 2 67 1999 基因调控的网络模型 Science15Jan1999 Vol283 哺乳动物细胞周期调控网络 部分 Mol Biol Cell10 2703 2734
12、1999 AnnotatingtheYeastGenome NetworkofyeastSup35protein NetworkofyeastSIRprotein 多信息融合的蛋白质功能注释 4NOV1999Vol402 Nature 半乳糖代谢通路研究 4May2001Vol292 Science 基于已有知识的基本模型 整合转录组和蛋白质组实验数据后获得的精细功能图谱 诺贝尔奖得主AlGilman主持 小鼠心肌细胞的钙信号通路 http cellularsignaling org E cell 剥离的细胞由E cell进行生物化学模拟 ScienceApril2 1999 Vol284 系
13、统生物学 SystemsBiology 成为近年重要研究方向 TreyIdeker etal IntegratedGenomicandProteomicAnalysesofaSystemticallyPerturbedMetabolicNetwork 4May2001Vol292Science MichaelTLaub etal GlobalAnalysisoftheGeneticNetworkControllingaBacterialCellCycle 15December 2000Vol290 Science H Jeong etal Lethalityandcentralityinpro
14、teinnetworks Nature Vol411 3MAY2001 GeorgevonDassow EliMeir Thesegmentpolaritynetworkisarobustdevelopmentalmodule Nature Vol406 13JULY2000 H Jeong etal Thelarge scaleorganizationofmetabolicsnetworks Nature v407 2000 ThomasSimonShimizu etal MolecularmodelofalatticeofsignallingproteinsinVolvedinbacter
15、ialchemotaxis NatureCellBiology Vol2 2000 MichaelB Elowitz etal Asyntheticoscillatorynetworkoftranscriptionalregulators Nature v403 2000 S Kalir etal OrderingGenesinaFlagellaPathwaybyAnalysisofExpressionKineticsfromLivingBacteria Science v292 2001 MatthewFreeman Feedbackcontrolofintercellularsignall
16、ingindevelopment Nature v408 ChunyanXu etal OverlappingActivatorsandRepressorsDelimitTranscriptionalResponsetoReceptorTyrosineKinaseSignalsintheDrosophilaEye Cell Vol 103 2000 ThomasSurrey FrancoisNedelec PhysicalPropertiesDeterminingSelf OrganizationofMotorsandMicrotubules ScienceVol29211May2001 NorbertFrey etal DecodingcalciumsignalsinVolvedincardiacgrowthandfunction NatureMedicine Volume6 Number11 November2000 RekaAlbert etal Errorandattacktoleranceofcomplexnetworks Nature v406 2000 Nature415
