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1、 抗生素肾损害及相关临床问题 1 病理与临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 6 5 抗生素 一把双刃剑抗生素肾损害 一个易被忽视的问题 急性肾损伤 acutekidneyinjury AKI 急性肾小管坏死 acutetubularnecrosis ATN 急性间质性肾炎 acuteinterstitialnephritis AIN 肾小管功能异常 电解质紊乱和 或肾性尿崩症等表现肾小球病变 蛋白尿 血尿 肾病综合征等 抗生素肾损害概念及类型 指应用抗生素所引起的肾脏功能及结构异常的统称 AKI分类 RIFLE系统 AcuteDialysisQu
2、alityInitiativeGroup Bellomoetal CritCare 2004 8 R201 212 肾功能急剧下降 48小时内血肌酐增加到损伤前的1 5倍或增加26 4 mol L 和 或尿量 0 5ml kg h 持续6小时以上 参照ADQI提出的RIFLE标准 将AKI分为5期 AKI诊断标准 发生率 触目惊心 一组2663例各类药物不良反应报告 adversedrugreport ADR 中抗生素所致者占46 19 药源性疾病死亡病例中抗生素列首位抗生素肾损害的发生率难以确切统计 其发生率与以下因素有关 所用抗生素的种类 剂量 时间患者生理状态合并的基础疾病所观察人群的差
3、异当地医疗水平判断肾损害的标准及标志物 各种抗生素中氨基糖苷类 内酰胺酶类抗生素 利福霉素类相对多见 喹诺酮类抗生素肾损害近年有所上升80 90年代药物所致ADR中 内酰胺酶抗生素占49 61 345例 内酰胺酶类抗生素所致的肾损害资料显示头孢类抗生素占93 04 主要与头孢拉定 头孢唑林和头孢地嗪等品种有关 青霉素类仅占6 96 发生率 触目惊心 氨基糖甙类抗生素 肾毒性强度依次为新霉素 妥布霉素 庆大霉素 卡那霉素 丁胺卡那霉素 链霉素 其毒性与药物剂量及疗程呈正比氨基糖苷类抗生素肾损害占药物肾损害的51 79 氨基糖苷类抗生素所致的肾毒性发生率10 20 氨基糖苷类抗生素所致ATN发生率
4、5 15 而在ICU高危人群氨基糖苷类抗生素AKI的发生率高达58 eGFR 60ml min 1 73m2 糖尿病 伍用其他肾毒性药物 造影剂 低血压为独立危险因素 较未发生AKI患者相比 其死亡率高住院患者中庆大霉素肾损害发生率在性别上无差异 而阿米卡星肾损害则女性较男性多见 31 6 VS6 7 Guptaetal Vancomycinnephrotoxicity NetherlandsJMed 2011 9 8 380 383 万古霉素肾毒性发生率 万古霉素肾毒性的危险因素 抗生素相关性肾损害 不但是药物性AIN重要原因 而且也是医源性ARF或AKI的重要病因 115例肾活检确诊的AI
5、N中药物相关者占39 4 其中抗生素引起者占药物相关AIN的73 3 52例药物性ARF中抗生素相关者占42 3 189例AKI中抗生素引起者57例 占30 19 同样药物性AKI占儿童AKI的16 1 病理与临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 6 5 肾脏对抗生素的易感性 其生理及解剖特点有关 肾脏血流大 约占心搏出量的1 4 肾脏毛细血管网丰富 与药物的接触面积大 近端小管有分泌和重吸收药物的作用 肾脏逆流倍增机制导致髓质和乳头部浓度 尿液pH的改变 影响药物的溶解度 肾小管上皮细胞酶的活性可被硫氢基等抑制 肾脏是高代谢器官 老年人因生理性减
6、退而肾储备功能减退儿童体内酶系统发育不全 发病机制 I 影响肾脏血液动力学肾脏固有细胞的增殖和凋亡免疫变态反应肾小管上皮细胞直接毒性肾小管内梗阻细胞因子其他 氧化应激 脂质过氧化 EGF TGF PDGF 肾小管上皮细胞增殖TGF IGF 1 肾小管上皮细胞肥大MCP 1 粘附分子 EMT SMA CTGF 肾脏血液动力学的影响 有效血容量的下降多粘菌素及两性霉素B可引起肾小血管收缩系膜细胞收缩肾小血管炎及微血栓 肾脏固有细胞损伤 直接作用损伤肾小管上皮细胞通过干扰细胞的氧传递系统导致缺氧 改变细胞膜的通透性或抑制某些酶的功能 其中溶酶体损害在细胞坏死中起重要作用损伤轻者主要累及肾小管上皮细胞
7、的功能 造成肾小管吸收 酸化和浓缩功能的异常 而此时肾功能则正常 损伤严重者则引起肾小管细胞的坏死 即引起AKI或ARF系膜细胞 内皮细胞 足细胞损伤 氨基糖甙类抗生素 AG 肾损害机制 氧化应激细胞能量代谢改变细胞膜流动性改变释放出酸性水解酶 ZietseRetal NatRevNephrol 2009 5 193 202 AG肾损害机制的新认识 CMartine salgadoetal ToxicologyandAplliedPharmacology223 2007 86 98 可刺激亨利氏袢升支厚壁段基底侧钙离子敏感受体 calcium sensingreceptor CasR 而抑制肾
8、脏特异的Na K Cl 转运体 肾脏外髓钾通道 Na K ATP酶和细胞间弥散四个转运途径 导致尿钠 尿钾和尿钙排泄增加及相应的电解质紊乱 ZietseRetal NatRevNephrol 2009 5 193 202 头孢霉素类抗生素直接肾毒性 抑制对乙酰化底物的摄取头孢烯环与肾小管上皮细胞转运蛋白活性部位 残基结合而抑制转运蛋白功能 从而抑制肾小管上皮细胞线粒体的呼吸功能和细胞内酶的活性 使肾小管上皮细胞损伤 甚至死亡头孢霉素还可激活氧化应激反应 导致细胞内PKC MEK ERK cAMP等信号通路的紊乱 促进自由基导致的脂质过氧化损伤 去甲金霉素透过集合管主细胞基底侧有机酸阳离子转运体
9、 organicaniontransporter hOAT hOAT1和hOAT3进入细胞内 两性霉素B和去甲金霉素可抑制加压素刺激的V2 AQP2信号 导致肾性尿崩症 两性霉素B还可造成集合管闰细胞细胞膜小孔 H 返渗入细胞内 抑制尿H 排泄 引起远端肾小管酸中毒 免疫反应介导损伤 许多抗生素及其代谢产物可诱导机体变态反应而引起肾损害 造成过敏性AIN 免疫性肾小球疾病 溶血性贫血 甚至过敏性休克引起缺血性ATNI型至IV型变态反应均可参与 以I型和III型为主体液免疫和细胞免疫也均参与其中少数 内酰胺酶类抗生素 如青霉素 头孢曲松 可作为半抗原与红细胞膜及血浆蛋白结合形成全抗原 导致II型
10、变态反应而溶血三重复合物 激活补体造成靶细胞损伤 利福平 肾小管梗阻 可在尿液中形成结晶 直接导致肾小管阻塞而损伤肾脏溶血导致血红蛋白尿而引起横纹肌溶解而致肌红蛋白尿常见于磺胺类抗生素 部分 内酰胺类抗生素及喹诺酮类等 1 病理与临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 6 5 病理 主要以肾小管间质病变为主轻度损害者则肾小管上皮细胞浊肿变性 重度损害者则肾小管上皮细胞坏死和脱落 呈典型的ATN改变小血管炎 小动脉周围炎细胞浸润 肉芽肿样改变 小管炎 是AIN特征改变之一浸润炎症细胞以T细胞为主 嗜酸细胞浸润较特异改变 AIN 间质炎细胞浸润 单核 淋
11、巴细胞 水肿 小管炎 间质肉芽肿形成 嗜酸细胞浸润 免疫荧光与电镜 IF EM 免疫荧光一般无免疫球蛋白及补体沉积 偶见C3和IgG沿肾小管基膜分布电镜所见与光镜相吻合 包括间质水肿 灶性淋巴细胞 单核细胞 浆细胞和嗜酸细胞聚集亚细胞器改变肾小管基膜断裂典型的髓样小体 氨基糖苷类抗生素 肾小球病变类型 MCDFsPGNMNRPGNCrGNANCA GN足细胞病 大量蛋白尿 临床表现 肾损害的类型肾损害轻重基础疾病的严重程度机体的免疫反应程度 临床表现 I 用药至发病时间 用药至发病时间 多数3周内 再用药2 3天氨基糖苷类抗生素多数用药后7 10天利福平则多数为间断用药喹诺酮类药物相关性肾损害
12、常在用药后数小时至数周内出现 临床表现 II 主要表现 非特异症状 胃肠道症状 乏力等全身过敏反应表现 发热 皮疹及血嗜酸细胞增多三大症状 仅占15 肾损害的表现类型有以下几种 临床表现 III 肾损害的类型 GFR下降 尿素氮及血肌酐水平升高单纯肾小管功能损害 而肾功能正常AINATN 少尿型或非少尿型ARF大量蛋白尿或肾病综合征或血尿慢性肾功能不全 抗生素引起水电解质和酸碱平衡 1 病理与临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 6 5 诊断与鉴别诊断 临床表现缺乏特异性 缺乏诊断的统一标准 部分起病隐匿 容易漏诊和误诊任何抗生素使用过程中出现肾损
13、害的证据 均应考虑到抗生素肾损害的可能不明原因AIN ATN或其他肾小管损伤的表现者首先考虑用药史 主要临床特征 停药后恢复 排除其他疾病 诊断肾活检意义 诊断与鉴别诊断 尿中出现嗜酸性白细胞是AIN的诊断依据尿嗜酸性白细胞 白细胞总数 5 是AIN的最好依据血中可找到抗利福平抗体临床上应用抗生素时应密切观察尿量 尿酶 镜下血尿和肾功能等变化以便及早期明确诊断在抗生素使用过程中出现在单纯的水 电解质和酸硷平衡紊乱 即使肾功能正常 也要考虑到抗生素相关性肾损害的可能 此类更易漏诊 1 病理与临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别诊断 治疗 预后 6 5 治疗 个体化
14、立即停用可疑抗生素纠正水电解质和酸硷平衡紊乱 维持内环境稳定肾脏替代治疗 CBP CRRT PD 冬虫夏草及其制剂还原型谷胱苷肽糖皮质激素碱化尿液 CBP CRRT 具有血液动力学稳定 可通过弥散 对流和吸附多种机制清除溶质 清除大量炎症介质 调整免疫细胞 内皮细胞功能等优点也可清除氨基糖甘类抗生素和头孢菌素CBP治疗 内酰胺类抗生素和利福平介导的MODS缺乏RCT 糖皮质激素 改善肾功能 预防或减轻残余肾的结构和功能进一步受损AIN 若肾功能减退或肾活检病理显示间质浸润较严重或肉芽肿形成等均应及早应用 对于出现明显肾功能损伤者 伴肾间质明显炎症细胞浸润时 可给予泼尼松 龙 0 5 1mg k
15、g d或甲泼尼龙0 4 0 8mg kg d治疗 2 4周病情好转后逐渐减量一般总疗程1 4个月 3 6个月 明显肾衰竭时可考虑激素冲击治疗如单纯激素治疗反应不佳 可考虑联合免疫抑制剂治疗 TW LEF CTX 防治GM肾毒性药物的研究进展 帕立骨化醇对庆大霉素肾损害的保护作用 ParkJW etal AmJPhysiolRenalPhysiol2010 298 F301 F313 BMSC促进庆大霉素肾损伤的修复 BMSC促进庆大霉素肾损伤的修复 1 临床表现 2 3 主要内容 发病机制 发生率及概述 4 诊断与鉴别 治疗 预后 6 5 预后 有无早期发现和及时治疗有无基础肾脏疾病所治疗疾病
16、的类型肾损害的严重程度弥漫性组织损害肉芽肿性间质肾炎早期肾小球滤过率下降老年和严重而弥漫肾组织损害 预后 抗生素相关性AIN通常是自限性疾病多数ARF能恢复并脱离透析156例 内酰胺类抗生素相关AIN回顾研究17 需要透析治疗4例死于急性肾衰竭肾功能恢复时间变化大可从几天至数月不等非少尿型通常比少尿型恢复更好 预防 关键在于合理使用抗生素 部位 程度 G G 二重感染 药敏试验 机体抵抗力等 尽量避免联合用药剂量与疗程避免容量不足 利尿过度等等尤其不能滥用抗生素 抗生素肾损害 unresolvedproblem 发生率低估 按新的AKI标准和新的生物标记物缺乏指南和诊断统一标准发病机制并未完全阐明 ERS Podocyte endothelialcell误诊和漏诊率高 单纯肾小管功能损伤者治疗上 动物实验结果如何应用到人类 预防为主 易感或高危人群的筛查和评估 抗生素引起其他临床问题 肝功能异常 脂肪肝 肝细胞坏死 胆汁淤积性肝炎等神经系统损害 耳聋 视力下降 周围神经病变 失眠 药物性脑病致神经精神症状 癫痫等血液系统 VitK1缺乏 再障 溶贫 血小板下降等其他 谢谢
