原料药生产管理培训PPT课件

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1、2020 4 24 原料药生产管理培训 生产部 刘维坦 1 2020 4 24 了解原料药的特点了解原料药与制剂的区别有针对性地去管理 2 2020 4 24 概述 原料药是指用于制剂生产的活性物质 是加工成制剂的主要成份 一般由化学合成 DNA重组技术 发酵 酶反应或从天然物质提取而成 它有非无菌原料药和无菌原料药之分 质量标准中列有无菌检查项目的原料药称为无菌原料药 3 2020 4 24 无菌原料药和注射用原料药 无菌原料药常用于注射剂 通常可直接分装成注射剂 注射用原料药不一定是无菌原料药 4 2020 4 24 原料药的生产过程包括下面几种类型 化学合成 大多数的原料药是合成得到的

2、如磺胺嘧啶 提取 如从猪肠提取的肝素 从软骨提取的软骨素 发酵 多数的抗生素都是来源于发酵过程 例如青霉素 链霉素等 上述工艺组合 如半合成抗生素 甾体激素等 5 2020 4 24 原料药与制剂的区别 相对于药物制剂而言 原料药的生产过程有其自身的特点 原料药的生产往往包含复杂的化学变化和生物变化过程 具有较为复杂的中间控制过程 生产过程中往往会产生副产物 从而通常需要有纯化过程 不同品种的生产设备与操作工艺大为不同 同一反应设备常用于不同的反应 随着科技的发展 自动化生产设施设备和在线监测系统越来越多地应用于原料药的生产 但由于认知的限制 有些化学反应和生物反应的机理尚没有彻底搞清 6 2

3、020 4 24 原料药的工艺复杂 多样 一些工艺过程很长 如甾体激素 一些则比较短 如提取 一般来讲 原料药的生产工艺中都有精制这个过程 该过程的主要目的就是要除去在原料药中的杂质 原料药的生产过程是基于一个个的化学单元反应 以及一个个的单元化工操作进行的 一般来讲 在制剂生产过程中 物料很少有化学结构的变化 但在原料药生产过程中 物料的化学结构变化是经常发生的 7 2020 4 24 原料药质量的关键因素 影响原料药质量 安全性和有效性的关键因素有原料药的杂质水平 相关物质 残留有机溶剂 无机杂质 相关理化性质 晶形 粒度等 原料药的稳定性和可能的污染和交叉污染 生产人员在生产过程中一定要

4、基于对原料药生产工艺的良好理解 了解影响原料药质量的关键步骤和关键参数 学会应运风险分析的方法来客观地评价原料药的生产设施 设备 工艺和生产质量管理是否适于原料药的质量控制 确保原料药的质量 安全性和有效性 8 2020 4 24 机构 人员与卫生 基本要求与制剂相同 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训 主要是指专业的化工知识和安全环保知识 无菌原料药生产人员应接受微生物知识和无菌知识的培训 9 2020 4 24 厂房与设施 原料药厂房的总体布局要求考虑环保 安全和防止交叉污染的目的 生产原料药和中间体的厂房和设施的选址 设计和施工应该便于适合一定类型和阶段生产的清洁

5、 维护保养和操作 设施的设计应该最大程度地减少潜在的交叉污染 为了避免混淆和交叉污染 厂房和设施应该具有足够的空间以有序布置设备和摆放物料 10 2020 4 24 厂房与设施 原料药生产的厂房基本上可以分三个部分 一般化工区域 精烘包区域以及辅助区域 化工生产区一般不考虑洁净问题 在设计上一般主要考虑的是化工生产安全问题 原料药精干包区域要符合一定的洁净级别的要求 对于生产非肠道注射用非无菌原料药的生产环境建议与制剂生产环境相一致 11 2020 4 24 厂房与设施 无菌原料药车间设计时必须划分为无菌万级区域及非无菌万级区域 无菌万级区域设计应尽可能小 各功能间可合并为一个无菌区域 一间

6、并且应设置无菌更衣室和相应的物品 工具等双扉灭菌设施 非无菌万级区域的设计要求可与非无菌原料药车间一样 只是洁净级别为一万级 12 2020 4 24 厂房与设施 对一些特殊品种如青霉素类 强致敏性药物 某些甾体 生物碱 高活性 有毒 有害的药物应分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中 使用专用设备进行生产 13 2020 4 24 厂房与设施 易燃 易爆 有毒 有害物质的生产和储存的厂房设施应符合国家的有关规定 使用有机溶剂或在生产中产生大量有害气体的原料药精制 干燥工序 在确保净化的同时要考虑防爆 防毒的有效措施 这种情况下 这些区域应保持相对负压 回风不易循环使用 原料药精 干 包

7、区域的废气 废液的排放要有防止倒灌的措施 14 2020 4 24 厂房与设施 无菌原料药的生产厂房要考虑设置合理的消毒灭菌设施 无菌生产工序的设施设备应能尽可能地避免人员直接接触药品的操作 与无菌制剂生产相比 无菌原料药的生产过程中有更多的暴露环节 无菌风险更大 特别要注意离心 干燥 打粉等设施设备的消毒灭菌效果和人工转移产品时的防污染措施 15 2020 4 24 厂房与设施 检查员在检查原料药厂房设施时 应着重检查防止污染的设施是否合适和到位 精制 干燥 包装工序的洁净级别是否符合要求 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系统的密闭区域中 使用专用设备进行生产 使用有机溶剂或产生

8、有害气体的原料药精制 干燥工序 在确保净化的同时是否考虑防爆 防毒的有效措施 这种情况下 这些区域是否保持相对负压 回风不循环使用 原料药精 干 包区域的废气 废液的排放是否有防止倒灌的措施 16 2020 4 24 厂房与设施 对于无菌原料药还应检查 1 无菌区域和非无菌区域是否严格分开 2 无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立 无菌区域空调系统是否设置熏蒸消毒设施 3 无菌区域和非无菌区域之间的传递窗是否带层流 物料进出是否采取单向 4 纯化水和注射用水贮罐及输水管道是否易于清洗消毒 纯化水管道中是否有盲管 UV消毒器是否有记录时间 相关检测指标是否设置警戒限和行动限 注射用水温度控制是否

9、符合要求 纯化水和注射用水管道是否相通 5 压缩空气和氮气系统是否定期检测 终端过滤器是否定期做完整性试验和定期更换 17 2020 4 24 厂房与设施 6 是否有报警装置以避免传递窗 灭菌柜在无菌区域和非无菌区域两侧的门同时打开 7 传送带是否在万级区域之间穿过 8 产品和组分直接暴露的区域是否有100级层流保护或密闭保护 9 无菌操作区是否设置水池和地漏 10 更衣室和物料缓冲间是否设连锁装置或报警装置 11 除菌过滤器是否使用2只过滤器串联 18 2020 4 24 设备 原料药生产用的设备必须与其工艺相配套 其大多数为薄壁的设备 在这些设备中反应罐与储罐占了很大的比例 其它设备大多是

10、分离与输送等辅助设备 如过滤 蒸馏 真空 压缩气体 加热等 常用设备主要有发酵罐 反应罐 萃取及浸取设备 结晶设备 离心过滤设备和干燥设备等 由于物料性质的约束 设备的材质多种多样 如不锈钢 碳钢 塑料 搪瓷 硅胶等 19 2020 4 24 设备 设备运行所需的任何物料 如润滑剂 加热液或冷却剂 不得与中间产品或原料药直接接触 应尽可能使用食用级的润滑剂和油类 原料药生产宜使用密闭设备 密闭设备 管道可以安置于室外 使用敞口设备或打开设备操作时 应有避免污染的措施 应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关的控制 称量 测量 监控和测试设备进行校验 与中间体和原料药的质量无关的计量器具可

11、不校验 但必须事先有相应的文件规定 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品 原料药的生产或储存 20 2020 4 24 设备 设备的清洁1 同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时 应间隔适当的时间定期对设备进行清洁 以防止污染物 如降解产物或达到有害程度的微生物 的出现和遗留 如有影响原料药质量的残留物 更换批次时 也应对设备进行彻底的清洁 2 非专用设备更换品种生产前 必须对设备进行彻底的清洁 以防止交叉污染 21 2020 4 24 设备 多功能设备的清洁是防止原料药交叉污染的关键 清洁的限度要求与设备所生产的原料药中间体相关 一般原料药精干包共用设备的清洁要求最高

12、 不同活性物质相互产生交叉污染的风险最大 精干包相关设备 如干燥设备 粉碎设备 通常不易清洁 因此选用设备时要尽可能考虑在线清洗系统 除了进行严格的清洁验证外 建议在更换产品时要进行残留物的日常监控 共用设备生产不同原料药的中间体的清洁要求次之 但仍要进行严格的清洁验证 共用设备生产同一原料药的不同中间体的清洁要求最低 产生交叉污染的风险最小 但必要时仍要进行清洁验证 22 2020 4 24 物料管理 原料药生产中用的原料从其来源上分大概有下面几个类别 基本化工原料 这类原料占绝大多数 如生产盐酸硫胺的起始物料是用于生产腈仑的丙烯腈 生产磺胺类药物的起始物料是苯胺 至于用于生产中的辅助原料

13、如盐酸 烧碱 硫酸就更是来自于化工行业了 来源于农业产品 这类物质多用于发酵 如玉米浆 豆饼粉 淀粉 葡萄糖等 一些就是生产中的原料 如生产甾体激素用的薯蓣皂甙就是来自与薯蓣 23 2020 4 24 物料管理 原料药厂的物料是多种多样的 即使同一个物料也可能由于应用岗位的不同而有不同的规格标准 在原料药厂要特别注意其原料的规格标准可能不是一个技术指标 而是一个经济指标 一些时候原料的吨位很大 如生产维生素C用的山梨醇 发酵用的玉米浆 一些时候用量却非常小 如在氯霉素生产中用于引发铝与异丙醇反应的氯化高汞 24 2020 4 24 物料管理 原料药生产企业应该建立对关键原料供应商的评价体系 关

14、键原料主要指影响原料药质量的起始原料 重要的试剂 催化剂和精制用溶剂等 用于原料药生产的原料主要为化工原料 不同生产工艺对原料的质量要求不同 因此对关键原料供应商的评价应着重放在生产小试结果和以前生产情况的分析评价上 25 2020 4 24 物料管理 每批原料的取样应该具有代表性 应至少对每批物料进行一项鉴别试验 如原料药生产企业有供应商审计系统时 供应商的检验报告可以用来替代其它项目的测试 至少应对三批物料做全检后 方可减少全检的次数 但至少每年应定期进行一次全检 并与供应商的检验报告比较 应定期检查供应商检验报告的可靠性 工艺助剂 有害或有剧毒的原料 其它特殊物料 如五氯化磷 叠氮化钠等

15、 或转移到本公司另一部门的物料可以免检 但必须取得供应商的检验报告 且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准 还应对其容器 标签和批号进行目检 以确认这些物料 免检应说明理由并有正式记录 新进厂溶剂与现有的储槽中的溶剂混合前 应有正确标识 并经检验测试合格后才能予以混和放行 混和后的溶剂应定期进行抽检 26 2020 4 24 物料管理 为避免来自槽车所致的交叉污染 应采用专用槽车运送大宗液体物料 否则应采取有效的措施来确保槽车的彻底清洁 大批量物料不必从待检区域搬到合格区域 可用更换状态标识的办法来确保未批准的物料不被使用 每一个或每一组 如事先按托盘分组 的原辅料包装上应该注明明确的编号

16、批号或接收号 在发送时应该记录该号码 现场应有区分每一批状态的体系 大宗发酵用原料存贮时可不按批堆放 但应有台帐详细记录相应的情况 如果识别标签保持清晰 容器在开启和使用前能适当清洁 某些装在适当容器中的强酸 易腐蚀和易爆物料可在室外存放 大型贮槽的检修口 进料和出料管道应该标识清楚 必要时 应该对原辅料进行重新评价 例如 长期存放后或暴露在热 湿条件下 27 2020 4 24 文件管理 企业可根据生产工艺要求 对产品质量的影响程度 物料的特性以及对供应商的质量评估情况 确定物料的质量标准 中间体或原料药生产中使用的某些物料 如工艺助剂 垫圈或其它物料 可能对质量有重要影响时 也应当制订相应的质量标准 28 2020 4 24 文件管理 如果设备专用于一种中间体或原料药的生产 且该中间产品或原料药的批号有可追踪的顺序 则不需有单独的设备记录 如果使用专用设备 清洁 维护及使用记录可以作为批记录的一部分保存 也可单独保存 29 2020 4 24 文件管理 原料药的生产工艺规程应包括 所生产的中间体或原料药名称和文件编号 如适用 标有名称和特定代码 足以识别任何特定的质量特性 的原料和