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1、 药理学教研室 1 第二十三章肾素 血管紧张素系统药理 2 目的要求 掌握 了解 3 目的要求 血管紧张素转化酶抑制药分类 药理作用 临床应用及不良反应 AT1受体拮抗药的基本药理作用与临床应用 氯沙坦 缬沙坦的特点 4 第一节肾素 血管紧张素系统 renin angiotensinsystem RAS 构成 肾素 血管紧张素及受体 局部组织RAS 肾脏 心脏 血管等 RAS 循环血浆RAS 功能 维持体内水 电解质 血压 内环境稳定的重要体系之一 分类 5 RAS系统 Ang原 Ang Ang 激肽原 缓激肽 失活 ACE 血管收缩 醛固酮 BP 心血管重构 No 部分对抗AT1 R 肾素
2、ACEI 糜酶 血管扩张 血压下降 No PGI2 激肽系统 6 1 交感神经张力 球旁器 1受体兴奋Renin2 肾内压力感受器肾内压过低Renin3 致密斑机制远曲小管Na Renin 一 Renin分泌的调节 RAS 7 4 化学与药物因素抑制 Ang 促进 ACEI NO DA PG5 细胞内cAMP机制 R激动药 磷酸二酯酶抑制药cAMPReninAng 加压素 Ca2 导入剂等胞内Ca2 Renin RAS 8 二 血管紧张素转化酶 ACE ACE分类 细胞型 存在于细胞膜表面 调节血压血浆型 存在于体液中 可溶 ACE催化反应 AngI 缓激肽 Ang 失活 血管紧张素转化酶 激
3、肽酶 RAS 9 三 血管紧张素及其受体 1 血管紧张素 Ang Ang Ang原 2 受体 AT1 R AT2 R 正性肌力 收缩血管 心血管结构改变 影响肾脏血流动力学及滤过率 激活缓激肽B2受体 促进NO合成 RAS 10 第二节血管紧张素转化酶抑制药 angiotensinconvertingenzymeinhibitorACEI 11 1 分类 1 含有巯基 SH 如卡托普利 2 含有羧基 COOH 如依那普利 3 含有磷酸基 POO 如福辛普利2 活性药与前药依那普利 依那普利酸 可与Zn2 结合福辛普利 福辛普利酸 可与Zn2 结合 化学结构与分类 ACEI 12 13 1 阻止
4、Ang 的生成及其作用 血管舒张 醛固酮 血容量 血压 抑制心血管肥大增生2 保存缓激肽的活性 3 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张 抗氧化 抗动脉粥样硬化 药理作用 ACEI 14 4 抗心肌缺血与保护心肌 抗心肌缺血与梗死 减轻心肌缺血再灌的损伤5 对胰岛素敏感性的影响 糖尿病 高血压患者对胰岛素的敏感性6 阻止心血管病理性重构 药理作用 ACEI 15 缓激肽 B2 R PLC IP3 NO PLA2 PGI2 舒张血管 降压 抗血小板 抗心肌C增生重构 失活 ACEI NO合酶 16 1 高血压可单用 加利尿药可增效伴心衰 糖尿病 肾病 首选效果优 降压效
5、果可靠 ACEI 临床应用 保护靶器官 17 2 充血性心衰与心梗 降低心衰死亡率 改善预后 延长寿命 降低心梗并发心衰的死亡率 改善血流动力学和器官灌注 临床应用 ACEI 18 3 糖尿病性肾病和其他肾病 改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化 对高血压 肾炎等引起的肾功能障碍有一定疗效 对肾血管病则加重其肾功能损害 临床应用 ACEI 机制 舒张出球小A 降低灌注压 19 1 消化道反应2 CNS反应3 首剂低血压 卡托普利多见4 咳嗽 依那普利 赖诺普利高 福辛普利低原因 缓激肽 PG P物质肺内蓄积缓解 吸入色甘酸二钠 ACEI 不良反应 20 5 高血钾 Ang Ald保Na 排K
6、 6 低血糖7 肾功能受损ACEI舒张出球小动脉灌注压滤过率肾功能 不良反应 ACEI 肾A阻塞或肾A硬化肾灌注压滤过率 21 8 妊娠与哺乳 不用9 血管神经性水肿多发生于用药第一个月10 含 SH 味觉障碍 皮疹 白血球减少等 不良反应 ACEI 22 卡托普利 captopril 甲巯丙脯酸 1 食物能减少其吸收25 30 2 直接抑制ACE的作用 降压作用快 效果与RAS活动状态有关3 可清除自由基 防治心血管损伤4 主要用于高血压 心衰 心梗 糖尿病性肾病等5 可引起咳嗽 皮疹 味觉异常 WBC 等6 双侧肾A狭窄禁用 23 1 属前药 代谢物依那普利酸具抑制ACE活性2 抑制ACE
7、活性较卡托普利强10倍 作用较缓慢持久3 口服易吸收 不受食物影响4 对血糖和脂质代谢影响很小5 用途 禁忌症与卡托普利基本相同6 无巯基引起的不良反应 依那普利enalapril 24 赖诺普利 lisinopril Po不受食物影响 持久 1次 日 原形肾排 肾功减退 老人 心衰减量 苯那普利 benazepril 强 持久 对多种肾病有效 肾衰发展 福辛普利 fosinopril 含POO 亲脂强 心脑分布多 肾分布少 少蓄积 乳汁分泌 25 第三节血管紧张素 受体 AT1受体 拮抗药 26 特点 1 阻滞AT1受体降低醛固酮分泌 血管舒张 防治心血管重构 保护肾脏的作用 降压 抗心衰
8、基本药理作用与应用 27 2 间接激活AT2 R 阻滞AT1 R反馈性Ang 兴奋AT2 R激活缓激肽 NO舒张血管 降压 抑制心血管重构3 不产生缓激肽引起的咳嗽优点之一4 比ACEI作用更完全优点之二5 与ACEI合用可以取长补短 增强疗效 28 AT1 R拮抗药与ACEI比较与合用 1 与ACEI抗高血压 心衰疗效相似 2 无缓激肽引起的咳嗽 3 阻滞Ang 完全 与ACEI比较 AT1 R拮抗药 4 缺乏缓激肽 NO的心血管保护 5 无胰岛素增敏 无降低血浆纤维蛋白原作用 ACE 糜酶 29 氯沙坦losartan 1 对AT1 R有选择性拮抗作用2 代谢产物EXP3174AT1 R拮
9、抗作用较氯沙坦强10 40倍3 促进尿酸排泄4 对血中脂质及葡萄糖含量均无影响5 可用于高血压 心衰6 不良反应较少7 禁用于孕乳妇 肾动脉狭窄者 三 常用AT1 R拮抗药特点 30 1 作用持久2 可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压3 尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者4 禁用于孕乳妇 缬沙坦 valsartan 31 思考题1 RAS系统和激肽系统对心血管调节作用2 ACEI的药理作用 临床应用 不良反应 3 卡托普利 依那普利的特点 4 AT1 R拮抗药的作用与应用特点 包括哪些药物 32 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 ACE 糜蛋白酶 心肺 缓激肽 失活肽 血管紧张素 受体 AT1 肾素抑制药 肾素 血管收缩 促交感N释放NE 促醛固酮分泌 抑制排钠利尿 细胞增殖 NOPG 血管舒张血压下降 AT1 R拮抗药 33
