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1、中枢神经系统药物 作用于中枢神经系统 对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用 用于治疗中枢神经系统疾病 CentralNervousSystemDrugs 第五章镇静催眠药和抗癫痫药第六章精神神经疾病治疗药第七章镇痛药 内容包括 第五章镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative Hypnotics Antiepileptics 第一节镇静催眠药sedative hypnotics 3 睡眠的作用 失眠的危害 失眠怎么办 作用 镇静 催眠 抗癫痫 抗焦虑 特点 不同剂量产生不同作用镇静 催眠和抗焦虑药之间并无明确界限 而只有量的差别 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 催眠药 引起类似正常睡眠状态的
2、药物 一 简介 巴比妥类 20世纪初 苯并二氮杂卓类 20世纪60年代 新型镇静催眠药 20世纪90年代 按化学结构分为三类分类 镇静催眠药的分类 二 苯并二氮杂卓类药物 发展 20世纪60年代发展的一类药物 疗效好 安全作用 作用靶点为中枢的苯二氮卓受体目前几乎已取代传统的巴比妥类药物而成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 主要内容 基本结构发展及常用药物构效关系代表药物 地西泮 一 基本结构 1 4 苯并二氮杂卓 3H or1H 1 4 Benzodiazepine 苯并二氮卓类药物结构特征 苯二氮卓母核 苯环与七元亚胺内酰胺环拼合而成 二 结构分类 1 安定类 地西泮2 唑仑类 三唑仑3 噁
3、唑仑类 美沙唑仑4 替唑仑类 依替唑仑 1 安定类 氯氮卓 利眠宁 1960年首先于用于临床 结构简化后得到地西泮 Diazepam 安定 为目前临床上常用药物 二 结构分类 地西泮 氯氮卓 地西泮在体内代谢后生成羟基安定即替马西泮 Temazepam 进一步代谢成去甲羟基安定即奥沙西泮 Oxazepam 他们与地西泮相似的疗效 但副作用低于地西泮 替马西泮 奥沙西泮 地西泮 1 安定类 随后研究的劳拉西泮 Lorazepam 去甲氯羟安定 也是一个体内有较长半衰期 而且安眠作用较强 均无明显的副作用的药物 奥沙西泮 地西泮 1 安定类 将7位氯代以强吸电子的硝基制得的硝西泮 硝基安定Nitr
4、azepam 其催眠作用较好 用量小 无成瘾性 且还具有较好的抗癫痫作用 另外 还有氟西泮 flurazepam 硝西泮 氟西泮 地西泮 1 安定类 研究发现在苯并二氮卓环的1 2位上再并合另一个杂环 它们的镇静 催眠和抗焦虑作用明显增加 对代谢稳定 也提高了药物与受体的亲和力 2 唑仑类 艾司唑仑 Estazolam 三唑仑 Triazolam 阿普唑仑 Alprazolam 3 噁唑仑类 在4 5位并入四氢噁唑环获得卤噁唑仑 Haloxazolam 及美沙唑仑 Mexazolam 等 在代谢过程中 四氢噁唑环会代谢除去 将苯二氮卓的苯环换成噻吩环 仍保留苯二氮卓类的安定作用 如依替唑仑 E
5、tizolam 和溴替唑仑 Brotizolam 4 替唑仑类 溴替唑仑 依替唑仑 小结 苯二氮卓类药物的结构类型 母环 1 4苯并二氮杂卓 安定类 唑仑类 噁唑仑类 替唑仑类 三 苯并二氮卓类药物的构效关系 1 A环 7位引入吸电子基团能增强生理活性 硝西泮 当A环被其它芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好的生理活性替唑仑类 三 苯并二氮卓类药物的构效关系 2 B环 1位N上引入长链烃基可延长作用1 2位上并合三氮唑可提高稳定性 3位的 个氢原子可被羟基取代 虽然活性稍有下降 但毒性很低 且光学异构体活性有差别 奥沙西泮 4 5位双键饱和可导致活性降低 拼入含氧的噁唑环稳定性增加 噁唑仑类 三
6、 苯并二氮卓类药物的构效关系 2 B环七元亚胺内酰胺环是产生药效的必要结构 三 苯并二氮卓类药物的构效关系 3 C环 5位为苯基取代 专属性很强 若以其它基团替代 活性降低 在苯基2位引入吸电子基团可增强其活性氟西泮 地西泮 安定 1 结构命名 代表药物 地西泮 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 杂环母核含有最大数目的非累积双键后 还有饱和的原子存在 并且可能出现的位置不止一处 那么就要用标氢的方式加以命名 用斜体大写的H标明 什么是 标示氢 标氢的命名 1 用来区别不同的异构体 2 给出主要功能基的位置 若杂环上尚未含有最多数目的非聚集双键 则多出
7、的氢原子称为外加氢 即经过加氢使环双键饱和了的氢 命名时要指出氢的位置及数目 全饱和时可不标明位置 例如 什么是 外加氢 1 2 3 4 四氢喹啉2 5 二氢吡咯四氢呋喃 代表药物 地西泮 2 3 二氢 1H 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓1 2 二氢 3H 标氢原则为有功能基的优先 故以2H表示 1 3位按加氢处理 地西泮 安定 遇酸 或碱液 受热易被水解 水解性 2 化学性质 代表药物 地西泮 酰胺水解 1 2开环烯胺水解 4 5开环 在胃酸作用下 4 5 开环进入碱性肠道 又闭环4 5 开环 不影响生物利用度 可逆性水解 代表药物 地西泮 如何通过结构修饰避免1 2位的水解 代
8、表药物 地西泮 在肝脏进行去甲基 NHCH3 C 3的羟基化苯环酚羟基化1 2位开环等1位去甲基及3位羟基化的代谢产物仍有活性 奥沙西泮 3 药物代谢 奥沙西泮 地西泮 如何用化学方法区别地西泮与奥沙西泮 代表药物 地西泮 4 化学合成 甲基化 还原 酰化 环合 乌洛托品 3 苯 5 氯嗯呢 中枢神经抑制性递质 氨基丁酸 GABA 作用于GABA受体 导致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 5 作用机理 代表药物 地西泮 三 新型镇静催眠药NonbenzodiazepineGABAAAgonists 1 唑吡坦 2 扎来普隆 3 佐匹克隆 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已
9、成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐选择性与苯二氮卓 1受体亚型结合 唑吡坦 唑吡坦 酒石酸唑吡坦 AnothernewkindofsedativehypnoticsisZaleplon Sonata Itbelongstopyrazo pyrimidines 吡唑并嘧啶类 扎来普隆 Zopiclonebelongedtothepyrrolidones 吡咯酮类 whichareusedinclinic Itreactsrapidlyanditcanimprovethequalityofsleep Butitwillcauseabstinentsymptom 戒断症状 afterdrugw
10、ithdrawalsuddenly 佐匹克隆 小结 1 熟悉镇静催眠药的分类及结构类型 熟悉苯二氮卓类镇静催眠药构效关系2 掌握地西泮 安定 的结构 性质 代谢 临床应用及合成路线3 了解镇静催眠药的发展现状 作用机制及新型镇静催眠药 第二节抗癫痫药 Antiepileptics 抗癫痫药物分类 化学结构 中枢抑制作用环内酰脲类巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠 一 基本结构通式 巴比妥酸的5 5 双取代衍生物环状丙二酰脲本身并无治疗作用 只有其5位次甲基上的两个氢原子被其它基团取代
11、后才呈现活性 一 巴比妥类 环丙二酰脲衍生物5位双取代 一 基本结构通式 结构特征 具有5 5 二取代基的环丙二酰脲结构 二 常见巴比妥类药物 分类 长时巴比妥苯巴比妥t1 2 6 8hr镇静 催眠 抗癫痫中时异戊巴比妥环己巴比妥t1 2 3 6hr镇静 催眠 麻醉前给药短时司可巴比妥戊巴比妥t1 2 3hr镇静 催眠 麻醉前给药超短时海索巴比妥硫喷妥钠t1 2数分钟催眠 静脉麻醉 1 长时6 12h 镇静催眠抗癫痫 二 常见巴比妥类药物 分类 镇静催眠麻醉前给药 2 中时4 6h 二 常见巴比妥类药物 分类 催眠静脉麻醉药 3 短时2 3h 二 常见巴比妥类药物 分类 催眠静脉麻醉药 4 超
12、短时1h左右 二 常见巴比妥类药物 分类 三 构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物 作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数 pKa 脂水分配系数 lgP 作用时间的长短 体内的代谢过程 1 解离度与药效的关系 在生理pH下 pKa越大 分子离子比越大 药物越易吸收 药物发挥作用应有适当的解离度 1 解离度与药效的关系 为什么巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5 苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微无镇静 催眠作用 pKa未解离百分率巴比妥酸4 120 055 苯巴比妥酸3 750 02 1 解离度与药效的关系 为什么5 5 双取代巴比妥酸才可能有活性 分子态易于
13、吸收及进入中枢发挥作用苯巴比妥 海索比妥未解离的分子分别为50 和90 91 可进入中枢产生活性海索比妥的作用比苯巴比妥快 苯巴比妥 海索比妥 什么是脂水分配系数 脂溶性和水溶性的相对大小化合物在互不混溶的非水相 常用正辛醇 和水相中分配平衡后 P C0 Cw 2 脂水分配系数与药效的关系 2 脂水分配系数与药效的关系 应有合适的的脂水分配系数脂溶性利于透过细胞膜水溶性利于在体液中转运保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位 药物固体制剂 药物溶液 水液 药物溶液 血浆 崩解 溶解 脂质膜 5位双取代基的总碳数 总碳数以4 8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用
14、碳数超过8 可导致化合物具有惊厥作用 2 脂水分配系数与药效的关系 2 脂水分配系数与药效的关系 硫喷妥 ThiopentalSodium 将C 2上的氧以硫代替 脂溶性增加硫喷妥 起效快速效 短效全麻药 代谢难易与药物持续作用时间 代谢途径 5位取代基的氧化易氧化 药物作用时间短不易氧化 药物作用时间长 3 5位取代基对药效的影响 饱和直链烷烃或芳烃时 作用时间长支链或不饱和时 作用时间短 三 构效关系 巴比妥类药物属于结构非特异性药物 作用的强弱和快慢主要取决于药物的理化性质解离常数 pKa 脂水分配系数 lgP 作用时间的长短5位上的两个取代基在体内的代谢快慢 构效关系小结 作用强弱和快
15、慢与药物的理化性质 pKa lgP 有关作用时间长短与药物的体内代谢速度 5位取代基 有关 1 5位双取代基为H 无活性 碳原子总数以4 8最好 2 氧以硫代替 脂溶性增加起效快 3 5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易被氧化消除 作用时间长 为支链烷烃或不饱和烃基时 氧化代谢迅速作用时间短 1 弱酸性 烯醇互变 显弱酸性 与钠成盐 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 例 异戊巴比妥弱酸性 不溶于水 异戊比妥钠碱性 溶于水 可作注射用药 四 化学性质 2 水解性 酰脲结构易水解 其钠盐水溶液放置易水解放出氨气 水解速度与温度 pH有关 10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月
16、基本无变化pH 水解 四 化学性质 五 巴比妥类药物的合成通法 以丙二酸二乙酯为原料 R1 R2不同时 先引入较大取代基 五 巴比妥类药物的合成通法 R1 R2不同时 先引入较大取代基 镇静 催眠 抗癫痫 抗焦虑缺点 成瘾性 耐受性 安全范围 使用受限 六 临床应用 自2001 04 09起 法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症 巴比妥类药物内容小结 基本结构分类构效关系理化性质合成通法 1 为什么巴比妥酸和5 单取代巴比妥酸没有镇静催眠作用 2 试从药物的不稳定性角度思考 为什么巴比妥类药物的钠盐不能做成水针剂 3 写出以下药物结构式 三唑仑 艾司唑仑 地西泮 奥沙西泮 酒石酸吡唑旦 苯巴比妥 苯妥英钠 卡马西平 思考题 抗癫痫药物分类 化学结构 环内酰脲类巴比妥类及其同型物苯巴比妥乙内酰脲类及其同型物苯妥英钠苯并氮卓类苯二氮卓类地西泮二苯并氮杂卓类卡马西平其它类GABA类似物卤加比脂肪羧酸类丙戊酸钠 二 巴比妥类同型物 苯妥英钠sodiumphenytoin 一 化学名 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 二 理化性质 1 苯妥英的弱酸性成钠盐制成注射剂钠盐注射剂不能和
