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1、1 第二十三章肾素 血管紧张素系统药理 基础医学院药理教研室赵万红 2 学习要求 掌握ACEI的基本药理作用 应用及主要不良反应 血管紧张素II受体 AT1 拮抗药的基本药理作用 应用 熟悉卡托普利 氯沙坦的药理作用 应用及主要不良反应 了解其他ACEI及AT1受体拮抗药的特点 3 思考 AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题 4 第一节肾素 血管紧张素系统 renin angiotensinsystem RAS RAS是一个重要体液系统 在调节心血管系统的正常生理功能与高血压 心肌肥大 充血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用 5 7 作用于RAS的药物分类 1 ReninAntagoni
2、sts肾素抑制剂2 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors ACEI 3 AngiotensinReceptorAntagonists血管紧张素受体特异性阻断药 9 第二节血管紧张素转化酶抑制药 AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors ACEI 一 化学结构与分类1 化学结构和构效关系 ACE活性部位有两个结合点 其中一个含Zn2 是ACEI有效基团必须结合部位 一旦结合 ACE的活性消失 10 肽链的羰基与ACE的供氢部位呈氢键结合 脯氨酸羧基与ACE的正电荷部位 精氨酸 以离子键结合 巯基与ACE的Zn2 结合 终使酶
3、失去活性 11 ACEI与Zn2 结合的基团有三类 1 含有巯基 SH 如卡托普利 2 含有羧基 COOH 如依那普利 雷米普利 培吸普利 贝那普利等 3 含有磷酸基 POO 如福辛普利 一般来说 含羧基的ACEI比其他两类与Zn2 结合牢固 故作用也较强 较久 12 2 活性药与前药许多ACEI为前药 prodrug 如依那普利含有 COOC2H5 它必须在体内转化为 COOH 成为依那普利酸 enalaprilat 才能与Zn2 结合起作用福辛普利 fosinopril 的 POOR必须转化为含 POOH的福辛普利酸 fosinoprilat 才能起作用 13 14 否 15 二 药理作用
4、与应用1 基本药理作用阻止Ang 的生成 取消Ang 收缩血管 刺激醛固酮释放 增加血容量 升血压与促心血管肥大增生等作用利于防治高血压 心衰与心血管重构 16 保存缓激肽的活性 动物实验与临床观察发现长期用ACEI降压时 其降压作用与血浆Ang 水平无平行关系 提示 ACEI阻止Ang 的生成不是它降压的唯一机制 17 抑制缓激肽降解激活激肽B2受体激活磷酯酶C PLC 产生IP3释放细胞内Ca2 激活NO合酶产生NO激活细胞膜磷酯酶A2 PLA2 诱生PGI2 NO与PGI2有舒张血管 降低血压 抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用 18 保护血管内皮与抗动脉粥样硬化 通过减少氧自由
5、基产生 抑制缓激肽降解等 保护血管内皮 恢复内皮细胞依赖性血管舒张作用抗动粥作用与抗氧化 减少LDL氧化有关 抗心肌缺血与心肌保护 可能与激肽B2受体 PKC等有关 对胰岛素敏感性的影响 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性 推测由缓激肽介导 19 2 临床应用高血压 疗效好轻中度单用ACEI加用利尿药增效 比加大ACEI剂量更有效肾性高血压因肾素水平高 ACEI特别有效 对心 肾 脑等有保护作用 且能减轻心肌肥厚 阻止或逆转心血管病理性重构 伴心衰或糖尿病 肾病的高血压病人为首选药 20 优越性 适于各型高血压 不伴反射性心率加快可使血管形态变化 提高血管顺应性久用不易引起电解质紊乱和代谢
6、障碍 21 充血性心衰与心梗 降低心衰死亡率 改善充血性心衰预后 延长寿命 效果比其他血管舒张药和强心药好 为近代心衰治疗的一大进步 降低心梗并发心衰的病死率 改善血流动力学和器官灌流 22 糖尿病性肾病和其他肾病 机制 舒张肾出球小动脉 保存缓激肽活性 改善或阻止1 2型糖尿病的肾功恶化 对其他原因引起的肾功障碍如高血压 肾小球肾病 间质性肾炎等也有疗效 且能减轻蛋白尿 但不能用于肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病 23 三 不良反应轻微 偶有恶心 腹泻等消化道反应或头昏 头痛 疲倦等CNS反应 还有 1 首剂低血压 见于口服吸收快 生物利用度高的药物 如卡托普利2 咳嗽 无痰干咳常见
7、 是被迫停药的主因 西方报道发生率为6 12 东方女性不吸烟者与老年人更高 偶有支气管痉挛 两者原因可能是ACEI使缓激肽 PG P物质在肺内蓄积 24 3 高血钾 使醛固酮减少的结果 4 低血糖 增强对胰岛素的敏感性 5 肾功能损伤在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者 ACEI加重肾功能损伤 舒张出球小动脉 降低肾灌注压 使肾滤过率降低所致 25 6 妊娠与哺乳胎儿畸形 胎儿发育不良甚至死胎 亲脂性强的ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌 故哺乳妇忌服 7 血管神经性水肿 与缓激肽或代谢产物有关 须停药 8 含 SH的ACEI的不良反应 味觉障碍 皮疹与白细胞缺乏等 26 四
8、常用ACEI的特点 卡托普利 captopril 第一个口服有效的含巯基ACEI 药理作用 降压作用起效快 口服后30min开始降压 1h达高峰 降压效果与患者的RAS活动状态有关 含 SH 有自由基清除作用 故对心肌缺血再灌注损伤有防治作用 27 体内过程 口服吸收快 生物利用度75 食物影响吸收 宜进餐前服用 血浆蛋白结合率3O 体内分布广 但CNS及哺乳妇女乳汁浓度低 T1 2为2h 40 50 原形肾排 其余以代谢物形式肾排 28 临床应用 1 高血压2 充血性心力衰竭3 心肌梗死 保护缺血心肌 减轻再灌损伤及再灌引起的心律失常4 糖尿病性肾病FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI
9、不良反应 青霉胺样反应 禁用于双侧肾动脉狭窄及孕妇 29 第三节血管紧张素 受体 AT1受体 拮抗药一 基本药理作用与应用在受体水平阻断RAS 对AT1受体有高度选择性 亲和力强 作用持久 作用专一 有氯沙坦 losartan 缬沙坦 valsartan 伊白沙坦 erbesartan 等 30 AT1受体被阻滞 Ang 收缩血管与刺激醛固酮释放的作用受抑制 使血压降低 减轻心脏后负荷 治疗心衰 阻止AngII促进心血管细胞增殖肥大 防治心血管重构 反馈增加血浆肾素 使Ang 增多 激活AT2受体 进而激活缓激肽 NO途径 产生舒张血管 降低血压 抑制心血管重构等作用 有益于高血压与心衰 31 32 33 氯沙坦 losartan 1 本身及活性代谢物选择性阻断AT12 拮抗AngII对入球出球小动脉的收缩 改善高血压 糖尿病合并的肾功不全 还促进肾尿酸排泄 3 抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚4 用于高血压5 干咳发生率低于ACEI 禁用于孕妇 哺乳妇女 肾动脉狭窄者 34 35 谢谢
