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1、药物基因组学ABC 浙江大学医学院附属二院徐翔Email XYTXU 126 COMTEL 0571 87784669 药物基因组学之定义 历史1950s 遗传药理学 Pharmcogenetics 1980s 基因序列差异对药物效应的影响1990s 人类基因组计划1997年6月 Abbott和Geneset两大制药公司发起药物基因组计划2005年1月 FDA批准罗氏公司的AmpliChip和TestTaqMan药物代谢基因分型试剂盒 用于检测CYP2C19和CYP2D6 药物基因组学之定义 定义Science 以提高药物疗效及安全性为目标 研究影响药物吸收 转运 代谢 消除等个体差异的基因特
2、性 以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应 并由此为平台开发新药 指导合理用药 提高药物作用有效性 安全性和经济性的科学 FDA 药物基因组学的命名 06 10 25Pharmacogenomics PGx 研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学 EvansWE etal Pharmacogenomics Science 1999 286 487 491 药物基因组学之定义 其他相关定义基因组 Genome 指生物体内全部DNA的集成 或基因彼此间的巧妙组合 基因组生物标记物 Biomarker 一种用于测定DNA或RNA特征以显示正常生理过程 病理过程以及 或 对治疗或其它干
3、预反应的指示物 如CYP3A4 NAT2 P gp HLA等 药物基因组学之定义 其他相关定义单核苷酸多态性 SNP 指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性 在人群中 SNPs的差异大约为1 到0 1 只要单基因变异的发生率 1 即称为遗传多态性 等位基因 Alleles 位于一对同源染色体的相同位置上 控制某一性状的 不同形态的基因 以该基因左上角加 表示 药物基因组学之定义 药物基因组学之意义为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信 实现 Fine tuning 个体化治疗 最大限度地发挥药物的有效性和安全性 有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应在药物代谢领域的运用 用于
4、药物评价提高新药开发的成功率 相代谢CYP3A4 CYP2D6 CYP2C19 CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1等 相代谢巯嘌呤甲基转移酶 TPMT N 乙酰基转移酶 NAT 谷胱甘肽 S 转移酶 GST 等 药物基因组学之代谢 药物基因组学之代谢 相代谢的常见P450酶系CYP2D6常见底物 普萘洛尔 美托洛尔 卡维地洛 普罗帕酮等 氟哌啶醇 利培酮等 昂丹司琼等 中国人群中 CYP2D6 10 C188T 等位基因突变频率高达51 6 1 普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差20倍 2 樊晓寒等 受体阻滞剂 中华心血管杂志 2006 34 10 947 950 Bertilsson
5、L etal Pronouned ClinPharmacolTher 1992 51 4 388 397 药物基因组学之代谢 相代谢的常见P450酶系CYP2C19常见底物 奥美拉唑 苯妥英 氯胍等 中国人群中 CYP2C19 2 G681A 和CYP2C19 3 G636A 等位基因突变频率分别为30 和3 3 基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响 1 胡祥鹏等 CYP2C19基因多态性 中国药理学通报 2005 21 10 1210 1213 药物基因组学之代谢 相代谢的常见P450酶系CYP3A4常见底物 近50 的药物经CYP3A4代谢 如对乙酰氨基酚 卡马西平 硝苯地平 喹硫
6、平 环孢素 地西泮 克林霉素 罗红霉素 酮康唑 辛伐他汀 尼莫地平 那格列奈等 CYP3A4变异近20种 药物基因组学之代谢 相代谢的常见酶TPMT常见底物 嘌呤类抗肿瘤药物 如巯嘌呤 中国人群中 TPMT多态性等位基因是A719G 突变频率约为2 3 TPMT缺陷的病人 使用常规剂量巯嘌呤 也会导致6 鸟嘌呤核苷酸 TGNs 积累 产生严重的骨髓移植和肝损伤 1 KubotaT etal Frequencies BrJClinPharmacol 2001 51 5 475 477 药物基因组学之转运 生物膜 不仅指细胞膜 还包括肠道吸收屏障 血脑屏障等常见转运体 MDR MRP OAT OA
7、TP OCT PepT及P GP等编码这些蛋白的基因分别是ABC家族和SLC家族 1 SakaedaT etal Pharmacogenetics CurrTopMedChem 2004 4 13 1385 1398 药物基因组学之转运 P 糖蛋白 P GP 又称MDR1介导药物跨膜转运 耐药性重要机制常见底物 环孢素 地高辛等在中国人群中 该基因多态性位点C3435T突变频率为40 G2677T A突变频率为A15 和T52 1 LeschzinerGD etal ABCB1 Pharmacogenomics 2007 7 3 154 179 药物基因组学之受体 1受体477氨基酸 G蛋白偶
8、联受体家族 1受体基因 ADRB1 存在2个SNPA145G 49位Ser GlyG1165C 389位Gly Arg在中国人群中 G1165C突变频率70 389Arg病人美托洛尔作用增强3倍 1 JohnsonJA etal Beta1 ClinPharmacolTher 2003 74 1 44 52 药物基因组学之受体 D2受体D2受体基因DRD2的多态性位点Ser311Cys的变异影响利培酮疗效 1 DRD2启动子区AA AG基因型携带者 利培酮起效快 141C缺失型起效慢 2 LaneHY etal Effectsof IntJNeuropsychopharmacol 2004 7
9、 4 461 470 LenczT etal DRD2promoter AmJPsychiatry 2006 163 3 529 531 药物基因组学之不良反应 药物不良反应 作用机制导致 如降糖药导致低血糖 不能用作用机制解释 如药物引起的肝毒性 基因相关的不良反应药物代谢酶变异药物转运体变异人白细胞抗原 HLAs 变异 影响药代动力学和药效动力学 药物基因组学之不良反应 HLA B 1502与卡马西平Stevens Johnsonsyndrome SJS 和中毒性表皮坏死溶解症 TEN Chung Hung 和Man 等发现中国汉族人的HLA B 1502等位基因的86kb区域与卡马西平的
10、SJS TEN存在强相关 白种人中 HLA B 1502与SJS TEN不相关 苯妥英 丙戊酸 奥卡西平引起的SJS与HLA B 1502可能相关 ChungWH etal Medicalgenetics Nature 2004 428 486 HungSI etal Geneticsusceptibility PharmacogeneticsandGenomics 2006 16 4 297 306 ManCB etal Associationbetween Epilepsia 2007 48 5 1015 1018 药物基因组学之不良反应 HLA B 5801与别嘌醇剥脱性皮炎 Lonjo
11、u 发现别嘌醇引起SJS TEN的患者中 61 的亚裔和55 的欧洲患者携带HLA B 5801等位基因 HLA B 5701与逆转录酶抑制剂阿卡巴韦引起斑丘疹 MPE 和超敏反应综合征 HSS Martin 发现HSS患者 白种人 中HLA B 5701等位基因频率高达94 4 LonjouC etal AEuropeanstudy PharmacogenetGenomics 2008 18 2 99 107 MartinAM etal Predispositionto ProcNatlAcadSciUSA 2004 10 12 4180 4185 药物基因组学之不良反应 SLCO1B1与他
12、汀类药物SLCO1B1是有机阴离子转运肽 OATP1B1 编码基因 SEARCH 研究发现 辛伐他汀所致肌病的患者中约60 出现SLCO1B1变异 等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀 可使肌病发生率降低60 CYP2C19和CYP2D6与苯妥英 PHT 黄越等 发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显升高 且与变异等位基因的数量呈正比 弱代谢的血药浓度比强代谢高34 易引起浓度相关的不良反应 NakamuraY Pharmacogenomics NEnglJMed 2008 359 856 858 黄越 等Cyp2C19和Cyp2D6基因型与苯妥英 中华医学杂志 20
13、04 91 6 1123 1128 药物基因组学之不良反应 华法林CYP2C9 2和CYP2C9 3Joffe 等研究发现CYP2C9 2和CYP2C9 3基因携带者使用华法林时出血的发生率增加 普通野生型 杂合子 复合杂合子 纯合子基因携带者发生出血的比率分别为4 5 7 9 和14 7 VKORC1华法林敏感的患者为VKORC1基因型AA纯合子 对华法令耐受的患者为AG或GG型 AA型易出血 JoffeHV etal Warfarindosing ThrombHaemost 2004 91 6 1123 1128 RiederMJ etal EffectofVKORC1haplotypes
14、on NEnglJMed 2005 352 2285 药物基因组学之不良反应 多巴胺D3受体 DRD3 与抗精神病药物迟发性运动障碍 TD Basile等 发现白种人中 TD的发生与DRD3基因多态性显著相关 且Gly Gly型患者的AIMS评分明显高于Gly Ser型和Ser Ser型 谷胱甘肽S转移酶 GSTs 与奥沙利铂GSTP1的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系 纯合子GSPT1105Ile基因携带者应避免使用奥沙利铂 BasileV etal AssociationofMscI Neuropsychopharmacology 1999 21 1 17 27 Sto
15、ehlmacherJ etal Associationbetween JNatlCancerInst 2002 94 12 936 942 药物基因组学之不良反应 二氢吡啶酶 DPD 与氟尿嘧啶 5 Fu 85 的5 Fu经DPD代谢失活 DPD的剪切位点突变IVS14 1G A DPD失活 导致5 Fu严重的毒性反应 TPMT与硫唑嘌呤硫唑嘌呤的血液毒性与TPMT的活性和遗传多态性密切相关 TPMT活性低 骨髓抑制发生率高 TPMT 3A 3C 9 11 16 17 18均被证实能够导致TPMT活性降低 易引发骨髓抑制 VanKuilenburgAB Dihydropyrimidine Eu
16、rJCancer 2004 40 7 939 950 WeinshiboumR etal Thiopurine DrugMetabDispos 2001 29 4 601 605 药物基因组学之药物 抗肿瘤药物氟尿嘧啶DPD IVS14 1G A DPYD 2A 嘧啶核苷合成酶 TS 在结肠癌患者中 与携带纯合子TSER 2 2或杂合子 2 3基因型的患者相比 携带 3 3纯合子的患者TSmRNA表达显著降低 对5 Fu灵敏度增加 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 晚期大肠癌患者接受含5 Fu的治疗 MTHFR677C C型有效率47 C T型有效率67 T T型100 MTHFR突变后 对5 Fu更敏感 AmatoriF etal Thymidylatesynthase PharmacogenetGenomics 2006 16 11 809 816 CohenV etal Methylenetetrahydrofolate ClinCancerRes 2003 9 5 1611 1615 药物基因组学之药物 抗肿瘤药物铂类药物GSTP1与奥沙利铂的神经毒性 大肠癌患者存在ERCC1
