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1、八年制内科学原发性肝癌 原发性肝癌(primary carcinoma of liver)是指发生在肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿，其中肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)占原发性肝癌中的绝大多数，胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)不足5%。本病恶性程度高，浸润和转移性强，远期疗效取决于能否早期诊断及早期治疗，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)和影像学检查相结合是早期诊断的主要辅助手段。 【流行病学】 近年来原发性肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约
2、占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。 肝癌的发病率在不同地域间具有明显差异。东亚的发病率最高，其次为非洲撒哈拉地区、东南亚和南欧，而北欧及美洲的发病率最低。国内沿海高于内地，东南和东北高于西北、华北和西南，其中江苏启东、福建同安、广东顺德、广西扶绥是高发区。男：女比例为2.7：1。 【病因和发病机制】 原发性肝癌的病因尚不完全清楚，可能是多因素协同作用的结果。根据流行病学的调查，多认为与以下易患因素有关。 (一)病毒性肝炎 病毒性肝炎是原发性肝癌诸多致病因素中的最主要因素，其中以慢性乙型和丙型肝炎最为常见。由于不同国家和地域病毒性肝炎的流行病学不同，故原发性肝癌患者肝炎病毒的检出率不同
3、。我国肝癌患者中HBV的检出率髙达90%，而在欧美及日本等HCV感染的高发国家及地区，肝癌患者的HCV检出率高。 HBV的致癌机制复杂，目前多认为是由于HBVDNA与宿主DNA的整合、HBV游离复制型缺陷病毒的存在以及HBV的某些基因产物使宿主基因组丧失稳定性，激活或抑制包括癌基因和抑癌基因在内的细胞生长调控基因的表达，进而促进肝细胞癌变。HCV的致癌机制不同于HBV，其可能是通过表达基因产物间接影响细胞的增殖分化而诱发肝细胞恶变。基因1型HCV感染者较其他基因型感染者更易发生肝癌;HBV/HCV重叠感染或合并HIV感染者发生肝癌的风险性明显增加;血清肝炎病毒检测值长期处于高水平者更易发展为肝
4、癌。 (二)肝硬化 存在不同原因所致肝硬化是大多数肝细胞癌的共同特征，约70%的原发性肝癌发生在肝硬化的基础上，且多数是慢性乙型和慢性丙型肝炎发展而成的结节型肝硬化。有调查表明平均每年约有3%6%的乙型肝炎肝硬化和1%7%的丙型肝炎肝硬化患者发展为肝癌。抗病毒治疗有助于阻止慢性乙型和丙型肝炎进展为肝硬化，不过一旦形成肝硬化，即使采用规范的抗病毒治疗，其仍有进展为肝癌的风险。 酒精性肝硬化合并HBV、HCV感染者发生肝癌的风险性更大。 (三)黄曲霉毒素污染 黄曲霉毒素至少有13种亚型，其中黄曲霉毒素B1(AFB1)的毒性最强。流行病学资料表明食物中AFB1的含量与肝癌的发生率呈正相关。非洲、亚洲
5、中部及东南部既是HBV的高流行区，又是粮油及食品受AFB1污染较重的地区，两个危险因素在原发性肝癌的发生与发展中发挥协同作用，故上述地域的肝癌发生率较高。 AFB1是一种前致癌物质，其在肝脏先经微粒体中CYP450酶系代谢，然后再经谷胱甘肽转移酶和其他n相酶类降解而完成生物转化过程。谷胱甘肽转移酶Ml(GSTM1)基因在遗传上的多态性导致不同个体对摄入AFB1生物转化能力的差异。生活在AFB1高污染地区并存在GSTM1纯合子缺失者发生肝癌的危险性增加。 (四)家族史及遗传因素 在原发性肝癌的高发地区，家族史是原发性肝癌发生的重要危险因素，其生物学基础尚不清楚。流行病学的调查表明某些具有诱发肝癌
6、风险的隐性等位基因的存在可能与机体能否清除或抑制HBV感染相关;CYP450、GSTM1、NAT2以及p53基因遗传多态性也与肝癌的家族聚集现象有一定的关联。此外，携带低活性Thl细胞因子基因和高活性Th2细胞因子基因的个体肝癌发生的风险性明显增加。 (五)其他因素 某些化学物质和药物如亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药、雄激素以及某些类固醇均是致肝癌危险因素。HBV或HCV感染者若长期服用避孕药可增加肝癌发生的风险性。长期酗酒者肝癌的风险性增加，戒酒可明显降低其风险性。铁代谢障碍、低砸、钼、锌、锰以及高镍、砷也被认为与肝癌发生相关。近来还有研究表明肝癌患者螺杆菌属感染率高。 上述多种环境、遗传因
7、素共同作用诱导癌基因的激活和抑癌基因的失活，最终导致肝细胞生长失控，发生癌变。目前已发现人类肝癌组织中存在多种激活并过表达的癌基因，如ofos、c-myc,c-erbB2、c-met等。抑癌基因通常处于隐性状态，当发生了杂合性缺失(loss of heterozygosity,LOH),即染色体某一基因座上的等位基因之一出现缺失或突变，就可诱导细胞发生癌变。已发现人类肝癌在多个染色体区都可发生L0H,如17pl3.1(p53)、6q2627(M6P/IGF2R)、8p21.322(DLCl)和13ql2q32(Rb和BRCA2)。 除癌基因的活化和抑癌基因的失活外，多种生长因子，如胰岛素和胰岛
8、素样生长因子1和2(IGF-1和IGF-2)、胰岛素受体底物1(IRS-1)、转化生长因子a和pi(TGFa和TGFpi)介导的信号途径以及染色体末端特异的DNA结构-端粒的进行性缩短及端粒酶的激活也被认为与肝癌的发生密切相关。【临床表现】原发性肝癌起病隐匿，早期症状常不明显，故也称亚临床期。出现典型的临床症状和体征时一般已属中、晚期。(一)症状1.肝区疼痛 多为肝癌的首发症状，表现为持续钝痛或胀痛。疼痛是由于癌肿迅速生长使肝包膜被牵拉所致。如肿瘤生长缓慢或位于肝实质深部也可完全无疼痛表现。疼痛部位常与肿瘤位置有关，若肿瘤位于肝右叶疼痛多在右季肋部;肿瘤位于左叶时常表现为上腹痛，有时易误诊为胃
9、部疾患;当肿瘤位于肝右叶膈顶部时，疼痛可牵涉右肩。癌结节破裂出血可致剧烈腹痛和腹膜刺激征，出血量大时可导致休克。2.消化道症状 食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、腹泻等消化道症状,可由肿瘤压迫、腹水、胃肠道淤血及肝功能损害而引起。3.恶性肿瘤的全身表现 进行性乏力、消瘦、发热、营养不良和恶病质等。4.伴癌综合征(paraneoplastic syndrome) 指机体在肝癌组织自身所产生的异位激素或某些活性物质影响下而出现的一组特殊综合征，可与临床表现同时存在,也可先于肝癌症状。以自发性低血糖、红细胞增多症为常见，有时还可伴有高钙血症、高脂血症、类癌综合征、血小板增多、高纤维蛋白原血症等。(二)体征
10、1.肝大为中晚期肝癌的主要体征，最为常见。多在肋缘下触及，呈局限性隆起，质地坚硬。左叶肝癌则表现为剑突下包块。如肿瘤位于肝实质内，肝表面可光滑，伴或不伴明显压痛。肝右叶膈面肿瘤可使右侧膈肌明显抬高。2.脾肿大常为合并肝硬化所致。肿瘤压迫或门静脉、脾静脉内癌栓也能引起撤血性脾肿大。3.腹水腹水为草黄色或血性，多数是在肝硬化的基础上合并门静脉或肝静脉癌栓所致。肝癌浸润腹膜也是腹水的常见原因。4.黄疽多为晚期征象，以弥漫型肝癌或胆管细胞癌为常见。癌肿广泛浸润可引起肝细胞性黄疸。当侵犯肝内胆管或肝门淋巴结肿大压迫胆管时，可出现梗阻性胆汁淤积。5.其他由于肿瘤本身血管丰富，再加上癌肿压迫大血管，故可在肝
11、区出现血管杂音。肝区摩擦音提示肿瘤侵及肝包膜。肝外转移时则有转移部位相应的体征。(三)肝癌的转移途径及转移灶的临床表现1.肝内转移肝组织有丰富的血窦，癌细胞有向血窦生长的趋势而且极易侵犯门静脉分支，形成门静脉癌栓，导致肝内播散。一般先在同侧肝叶内播散，之后累及对侧肝叶。进一步发展时癌栓可波及门静脉的主要分支或主干，可引起门静脉高压，并可导致顽固性腹水。2.肝外转移肝癌细胞通过肝静脉进入体循环转移至全身各部，最常见转移部位为肺，可引起咳嗽、咯血。此外还可累及肾上腺、骨、脑等器官。骨和脊柱转移时出现局部疼痛和神经受压症状，烦内转移可出现相应的定位症状。淋巴道转移中以肝门淋巴结最常见，此外也可转移至
12、主动脉旁、锁骨上、胰、脾等处淋巴结。肝癌也可直接蔓延，浸润至邻近腹膜及器官组织如膈肌、结肠肝曲和横结肠、胆囊及胃小弯。种植转移发生率较低，若种植于腹膜可形成血性腹水，女性患者尚可种植在卵巢，形成较大肿块。【临床分期】肝癌分期的目的是为了有利于选择治疗方案和估计预后。国际上先后有多个分期系统，但目前多认为巴塞罗那临床肝癌分期系统Barcelona Clinic Liver Cancer(BCLC)Staging System比较全面考虑了局部肿瘤、肝功能和全身的总体状况，并具有多项循证医学的证据，故目前在全球范围内已普遍被接受，详见表4-17-1。【并发症】1.肝性脑病是肝癌终末期并发症，占死亡
13、原因的1/3。2.消化道出血约占肝癌死亡原因的15%。合并肝硬化或门静脉、肝静脉癌栓者可导致食管胃底静脉曲张破裂出血。胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍也可是消化道出血的原因。3.肝癌结节破裂出血发生率约9%14%。肝癌组织坏死液化可自发破裂，也可在外力作用下破裂。若出血限于包膜下可有急骤疼痛，肝脏迅速增大;若破人腹腔可引起急性腹痛和腹膜刺激征，严重者可致出血性休克或死亡。小量出血则表现为血性腹水。4.继发感染因癌肿长期消耗，尤其在放疗、化疗后白细胞减少的情况下，抵抗力减弱，再加上长期卧床等因素，易并发各种感染，如肺炎、肠道感染、真菌感染等。【实验室和辅助检查】(一)影像学检査影像学诊断技术的进步，
14、为肝癌的定性、定位、分期以及确定治疗方案提供了可靠的依据。1.超声显像 一般可显示直径2cm以上肿瘤。除显示肿瘤大小、形态、部位以及与血管的关系外，还有助于判断肝静脉、门静脉有无癌栓等。结合AFP检查，有助于肝癌早期诊断，因此被广泛用于筛查肝癌。实时超声造影除显示占位病变外，还可分析病灶血供情况，对肝癌与肝囊肿及肝血管瘤的鉴别诊断较有参考价值，但超声造影受操作者水平及细致程度的影响。2.多层螺旋CT CT的分辨率远远高于超声，图像清晰而稳定，能全面客观地反映肝癌的特性，增强CT扫描显示肝癌结节呈动脉期增强、静脉期低密度的“快进快出”表现，可灵敏及准确诊断肝癌，巳成为肝癌诊断的常规手段。CT具有
15、以下优势：(1)增强扫描可清楚地显示肝癌的大小、数目、形态、部位、边界、肿瘤血供丰富程度，以及与肝内管道的关系；(2)对判断门静脉、肝静脉以及下腔静脉是否存在癌栓、肝门和腹腔淋巴结是否存在转移、肝癌是否巳侵犯邻近组织器官都具有重要价值；(3)可通过显示肝脏的形态、脾脏的大小以及有无腹水判断是否合并肝硬化及其严重程度；(4)CT动态增强扫描可以显著提高小肝癌的检出率，是诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法。3.磁共振成像(MRI) MRI具有高组织分辨率和多参数、多方位成像等特点，且无辐射影响，配合MRI造影剂能够提高小肝癌检出率，而且对肝癌与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等病变的鉴别亦有较大帮助。对肝癌
16、患者肝动脉化疗栓塞(TACE)疗效的跟踪观察，MRI较CT有更高的临床价值。另外,MRI对判断肿瘤与血管的关系、观察肿瘤内部结构及其坏死等状况优于CT，可作为CT检查后的重要补充手段。4.正电子发射计算机断层扫描(PET)-CTPET_CT是将PET与CT融为一体而形成的功能分子影像成像系统，既可利用c、15o、13n和18f等放射性核素标记的配体与相应特异性查体结合，通过功能显像反映肝脏占位的生化代谢信息，又可通过CT形态显像进行病灶的精确解剖定位。此外，同时进行的全身扫描对评估转移、监测肿瘤的进展以及选择治疗方案具有重要的指导意义。5.肝动脉造影是目前诊断小肝癌的最佳方法。采用超选择性肝动脉造影、滴注法
