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1、P53 基因与癌症和衰老相关性的概述摘要：p53 基因抑制肿瘤是众所周知的，但可能也影响与肿瘤抑制无关的衰老过程。p53 对各种应激做出反应，诱导细胞凋亡或阻滞细胞周期，以抑制肿瘤的发展。然而，在非癌衰老过程中 p53 的作用是复杂的。一方面，p53 基因能诱导细胞衰老或凋亡来抑制癌症，但其后果就是加快了衰老。另一面，P53 可以减缓生长和减少与生长有关的应激使细胞存活，最终延缓衰老。要想阐明其在衰老过程中的作用，并针对 P53 或 P53 转录靶点来治疗癌症和改善衰老，就必须更好地了解 p53 功能的多样化。关键词：DNA 损伤，细胞生长；细胞衰老；细胞凋亡，无氧酵解引言：p53 基因是一种
2、转录因子，其在哺乳动物中抑制肿瘤的发生已经得到了广泛研究（13 ） ，但越来越多的证据表明， p53 基因也影响衰老过程。但是，p53 究竟是怎样影响衰老的还不是很清楚。p53 调控大量有致癌作用的基因的转录，包括细胞周期阻滞（P21，GADD45，14-3-3s，RPRM） ，细胞凋亡（Scotin，killer，FAS ， BBC3，PERP ，53BP1，BAX，LRDD ，PMAIP1） ，抑制有氧糖酵解（GLUT1，TIGAR，己糖激酶，磷酸甘油酸变位酶） ，促进氧化磷酸化（OXPHOS） （SCO2，AIF） ，细胞生长（PTEN，AMPK测试，TSC2，IGF-BP3） （4 ）
3、 ，以及蛋白质的翻译（sestrins） （5 ） 。P53 还具有与转录无关的其他作用，包括调节微 RNA 加工（6） ，DNA 修复（7） ，线粒体蛋白存活（8）和核糖体合成（9,10） 。因此，p53 是维持基因组完整性，调节细胞生长和细胞增殖的关键，是抑制肿瘤的核心（11） 。同时， p53 通过一个非癌症相关的机制影响寿命，这个机制来源于线虫 p53 基因（CEP-1）的敲除实验，延长了寿命（12） 。此外，人类流行病学研究显示，p53 蛋白密码子 72（精氨酸-脯氨酸）中氨基酸变化产生的多态性减少潜在的细胞凋亡（13 ） ，并导致癌症风险增加。但是，这恰恰增加了对 p53 介导的细
4、胞凋亡预防癌症并且影响衰老这一观点的支持（13-15） 。所以，设计和实验能够增强肿瘤 p53 的功能的相关治疗方法，对改善或延缓衰老可能是有用的。1、 p53 和细胞衰老的关系改变了 p53 活性的小鼠模型论证了，除了在肿瘤抑制方面，p53 基因还影响衰老和寿命。这些模型包括 p53 基因中简单无效突变的同源或杂交小鼠到能够破坏 p53 的某些生化功能的点突变的小鼠。综述了在生物体中 p53 基因功能的复杂性。1.1 相比于 p53 基因的缺失， BAC 中 p53 基因的过度表达能够降低癌症水平而不影响衰老（16） 。此外，Arf 和 p53 的过度表达进一步降低癌症水平，延长寿命（17）
5、 。类似地，减少 MDM2（负调节p53 基因） ，提高 p53 水平降低癌症的发病率而不影响衰老（18） 。因此，增加野生型 p53 的水平显然能降低癌症的发病率，而不影响衰老。从理论上讲，单纯提高 p53 水平并不会导致正常细胞中 p53活性的增强。只有当那些控制 p53 活性的蛋白超出正常水平时提高p53 水平才是有害的。1.2 p53 基因的多种亚型及 p53 相关的家族成员（p63 和 p73）是由使用不同启动子、选择性剪接和翻译起始位点产生的（19,20） 。它们影响癌症的方式可能不同，其差异并不清楚（21） 。除了具有独特的功能，p53 的亚型还可与全长的 p53 相互作用并调节
6、其活性。亚型比例的差异可能会影响发育，细胞增殖，应激反应，以及癌症和衰老。因此，不同亚型的 p53 可能对肿瘤的形成有独特的活性。1.3 N-末端截断的 p53 基因亚型能够加速衰老，过表达可以降低癌症（23,24） 。另外，N-末端截断的 p53 亚型的过度表达降低了组织的功能和再生，这表明干细胞和祖细胞有缺陷（26） 。为了支持这一观点，在老年小鼠中，一个 p53 基因副本的缺失增加了增殖造血干细胞和祖细胞的数量，而 N-末端截断的 p53 基因表达活性增加的小鼠并没有显示出这种增加（27） 。为了在表达截断的 p53 基因的小鼠中实现早衰表型，还需要全长的野生型 p53，这表明截断亚型与
7、全长 p53 基因四聚体相关。N-末端截断的 p53 亚型中的一个被发现与全长 p53 基因相互作用，即使没有应激的情况下也能增加稳定性和核定位（28） ，在 Mdm2 的存在下另一种亚型稳固 p53（29 ） 。因此，一个特定的 p53 亚型的过表达可能影响其它亚型和整体 p53的功能。1.4 有一半的人类癌症中发现了 p53 的基因突变，还有一些则发现了 p53 通路的其它部分被改变。这些突变使肿瘤细胞能够逃避细胞周期检查，避免细胞凋亡，衰老，并且能够在低于正常细胞扩散的条件下扩散。大多数肿瘤相关的 p53 基因突变是在 DNA 结合结构域内。不同程度的影响了 p53 结合靶基因的能力，因
8、此可能会改变整个蛋白构象。1.5 很难识别影响衰老的相似基因突变，因为他们不会以相同的方式被选择。然而，最近在人群中发现的多态性表明，p53 蛋白的微小变化也可以影响长寿和衰老。密码子 72 中的脯氨酸简单替换为精氨酸阻碍了 p53 基因诱导细胞凋亡的能力，并导致增加癌症的风险。但是，这种多态性集中在老年人口并与长寿相关。我们预测，会发现更多这样的影响衰老过程而与癌症无关的基因突变和多态性。2、 p53 活性与癌症的调节机制2.1 p53 基因受到多种机制的严格调控，调控其活性，稳定性和定位。因此，增强的 p53 调控可以导致癌症。针对 p53 的相关调控，能有效地激活癌症中的 p53 基因。
9、MDM2 （鼠双微体 2）和MDM4（a.k.a.MDMX ）调节 p53，它们的过表达能有效的抑制 p53的功能，提高了患癌症的风险。MDM2 蛋白是一种导致 p53 降解的泛素连接酶。当 MDM2 蛋白处于高水平， P53 能够多聚泛素化并通过蛋白酶体靶向降解。MDM2 也能够直接抑制 p53 活性。当 p53 基因被激活时，MDM2 的水平升高，然后降低 P53，这就建立了一个负反馈通路。MDM4 不是 p53 的泛素连接酶，但通过与 MDM2 形成杂络物增强 p53 的泛素化。MDM2 和 MDM4 的异二聚体在胚胎发育过程中（但不是在成年小鼠）调节 p53 是很重要的（30） 。细胞
10、凋亡和细胞周期阻滞引起的 MDM2 和 MDM4 突变能够导致胚胎死亡。此外，似乎 MDM2 调节 p53 的稳定性，而 MDM4 调节 p53 的活性（31） 。在 P53 调节中 MDM2 和 MDM4 还有组织特异性（32 ） 。因此，MDM2 和 MDM4 相互且独立地调节 p53。2.2 至少有一半的肿瘤是由 p53 突变引起的，而许多与野生型p53 有关的肿瘤因为 MDM2 的过表达明显使 p53 功能性失调。因此，与 MDM2/p53 结合的小分子可以有效地恢复 p53 活性而不会造成基因毒性应激。这一方法对于那些含有野生型 p53 的小儿癌症特别有效（33 ） 。MDM2 和
11、MDM4 有一个互补模式，所以 MDM4 也是一个增强 p53 功能的潜在靶目标（34 ） 。重要的是，在缺失 MDM4 的情况下,p53 功能的恢复提高了肿瘤小鼠的寿命（35 ）,并且 p53 的暂时性恢复不是致命的。到目前为止，还没发现能够扰乱 MDM4 和 P53相互作用的化合物。因此，全身性的 MDM4 抑制是恢复肿瘤中 p53功能的一种方法，并有可能比 MDM2 的抑制的毒性更小。2.3 除了小分子 Nutlin，有几种化合物似乎能够通过改变其构象来激活 p53（36） 。在包含一些 p53 突变的肿瘤细胞中，小分子 CP-31398 通过阻断泛素化能恢复 p53 的活性，而不干扰
12、MDM2 蛋白的相互作用。CP-31398 也有可能激活 p53 家族成员 p73 和 p63，促进抗肿瘤作用。最近，化学药品 PRIMA-1（p53 激活并诱导大量细胞凋亡）已证明在表达突变型 p53 的肿瘤细胞中介导 p53 依赖的细胞凋亡是很有前景的（37） 。PRIMA-1 的衍生物 APR-246 能够激活未折叠的野生型 p53 及突变型 p53 基因;表明它可能在有或没有 p53 基因突变的肿瘤中起作用。在任何情况下，激活 p53 的肿瘤抑制效应似乎是一种很有前景的治疗策略，未来可能会降低高毒性化疗药物的使用（38） 。3、 P53 基因的转录后修饰与细胞衰老除了泛素化，p53 翻
13、译后修饰还包括磷酸化，乙酰化，类泛素化修饰，SUMO 蛋白质修饰和甲基化，所有这些都是调节 p53 活性所必需的。p53 蛋白是一种抑制细胞增殖或者诱导细胞凋亡或衰老的高度调节蛋白，对各种细胞应激做出应答，包括 DNA 损伤，氧化应激，缺氧，和致癌信号。在没有应激的正常细胞中，p53 蛋白的水平和活性都非常低。当细胞受到刺激，p53 蛋白的水平增加，p53 的转录活性被激活。p53 活性有可能阶段性的进行调节，p53 的不同活性，无疑是通过不同的修饰进行不同的调节。这些修饰很大地影响着p53 的肿瘤抑制活性，并有可能影响到 p53 对衰老的作用。3.1 p53 蛋白具有多个丝氨酸/苏氨酸残基作
14、为许多蛋白激酶的磷酸化位点。这些位点的磷酸化状态随着应激信号而改变。许多重要的调控位点都集中在 N-末端的激活结构域，有一些也存在于 C 端调节结构域。有些位点可以通过多种激酶磷酸化而有些激酶可磷酸化多个位点。其中有两个重要的位点是丝氨酸 15（在小鼠 p53 蛋白中是丝氨酸 18）和丝氨酸 20（在小鼠中是丝氨酸 23） 。这些位点通过 ATM 和其他激酶磷酸化对 DNA 损伤反应做出应答。当这些丝氨酸都被磷酸化时，与负调控 MDM2 的相互作用就会被削弱，稳定p53 并允许其与辅（共）激活因子相互作用，激活转录。这些位点中丝氨酸和丙氨酸突变的突变小鼠（不能磷酸化）中增加了 p53 的稳定性
15、和转录。然而，表现型有组织特异性，并且没有组织培养实验预测的那么严重，这表明磷酸化不是控制 p53 的唯一手段。有趣的是，通过敲入丝氨酸 18 基因的小鼠产生变异（丝氨酸到丙氨酸） ，加速衰老，这表明激活 p53 对 DNA 损伤做出应答来防止衰老（39） 。已经敲入基因，模拟磷酸化的组成和 p53 的激活的小鼠模型也已经产生，并展现出惊人的衰老表现型（40） 。这些小鼠的多种器官中大量的干细胞凋亡，影响正常组织更新。促凋亡 p53 靶 PUMA 的枯竭导致小鼠的干细胞得以存活，延缓衰老的加速。这表明，控制细胞凋亡和干细胞的增殖能力，也许才是 p53 基因影响衰老的真正机制。3.2 乙酰化是调
16、节 p53 活性的一个重要机制。P53 上多种赖氨酸残基能够被乙酰化；同时许多这种赖氨酸也是泛素相关酶 MDM2 的目标。因此，这些氨酸残基的乙酰化避免了它们的泛素化，稳定了p53 活性。而且，乙酰化可以抑制 p53 和 MDM2 之间的相互作用。乙酰化负责 p53 蛋白的修饰，包括 p300,CBP,PCAF,TIP60,和 hMOF。在组织培养试验中，乙酰化可以对抗泛素，因此能够稳定 p53 并加强其活性。在 DNA 结合域的两个乙酰化位点（其中大多数肿瘤相关的基因突变发生）可能更为重要。被 TIP60 乙酰化的 K120 在激活基因编码蛋白质中是非常必要的，在细胞凋亡中很重要，但在细胞阻滞中意义不大。因此，这个位点的修饰对于靶基因对于特定信号应答的选择是很重要的。相反，K164 的乙酰化对于大多数 p53 的靶基因的活化是十分必要的。如果 K120 和 K124 连同 6 C-末端赖氨酸都突变，以至于它们不能被乙酰化，p53 引起细胞周期阻滞或者细胞凋亡的能力就不能被激活。脱乙酰基酶也作用于 p53 以对抗乙
