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1、第一讲 免疫学概论免疫学发展的两个时期：免疫学的经验时期：从中国人痘接种预防天花,到20世纪60年代末，约一千多年的时间里免疫学只是一种应用技术,其特点是经验操作和黑箱(black box)机制,Burnet的克隆选择学说 P18克隆选择学说（cione selecttheory）要点和意义：1971年,第一届国际免疫学大会在美国华盛顿召开,并成立了国际免疫学会联合会(IUIS),这标志着免疫学已成为一门独立的学科,免疫学进入了现代免疫学时期。（一）免疫的现代概念指免疫系统对“自己”和“非己”物质的各种反应，包括免疫防御，免疫自稳，免疫监视，免疫调节等一系列生理功能，结果是在正常时保护机体，异
2、常时损害机体 （三）免疫应答类型：据发生机理分两类型固有免疫（ Innate Immunity，非特异性免疫、天然免疫）适应性免疫（ Adaptive Immunity，特异性免疫、获得性免疫）1、固有免疫1）概念：遇到“异己物质”之前就存在，无免疫记忆和免疫耐受，再次遇到病原体后吞噬杀伤能力并不增强的这类免疫功能2）参与成份：（1）屏障结构：皮肤粘膜屏障、内部屏障（血脑屏障、血胎屏障、血睾屏障）（2）参与固有免疫的效应分子： （3）固有免疫细胞的组成3）固有免疫应答的作用时相（1）瞬时应答阶段： （0-4小时内）（2）早期应答阶段：（4-96小时）（3）诱导适应性免疫应答阶段：（96小时后）
3、 4）固有免疫应答特点（1）识别特点 模式识别受体（PRR） 病原体相关分子模式（PAMP） TLR信号转导途径（2）应答特点 a.无clone性扩增，迅速产生效应 b.无免疫耐受、无免疫记忆天然免疫的免疫识别模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)、模式识别作用(pattern recognition)主要的靶分子,但不是唯一的。1.模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)主要指一类能够直接识别结合PAMPs的受体。在天然免疫系统的大多数效应细胞上都能表达,但主要在APC上。结构识别受体的蛋白质结构和功能各异,属
4、于数种蛋白家族。功能上可分成三类: 分泌型PRR：与微生物细胞壁结合，调理素样作用内皮细胞PRR：位于吞噬细胞表面，与微生物PAMPS结合后导致微生物被吞噬信号PRR：识别PAMPS后激活信号传导途径，诱导免疫应答相关基因转录表达 2.病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP),主要指病原微生物表面某些共有的高度保守的分子结构，也包括宿主凋亡细胞表面某些共有的特定分子结构，是天然免疫系统识别的主要的靶分子,但不是唯一的。特点：1.不同于宿主机体的自身成分 2.微生物生存或致病必须的稳定结构，改变或失去导致微生物死亡或失去致病性作用
5、：1.出现意味着感染（PAMP化学结构可以不同，但是有共同特征） 2.提示入侵病原种类天然免疫对获得性免疫起着调控作用： APC表达多种PRR与PAMP结合后，表达抗原和CD80或CD86分子,细胞才能被激活。 机体自身抗原和环境无害抗原无PAMP，不能诱导APC表达CD80或CD86分子,细胞不能被激活。Toll样受体1997年人们首次发现TLR与获得性免疫相关,整个TLR家族的特有性质提示,正在研制的、作为潜在佐剂的许多新型免疫刺激复合物能与这些受体相互作用。天然免疫系统能发现感染存在并确定其性质,是宿主防御的第一道防线。天然免疫系统还能调控获得性免疫应答的类型。获得性免疫系统有极其多样的
6、抗原受体库,能诱导抗原特异性免疫应答。初次获得性免疫应答通常会延迟45天。天然免疫经模式识别受体TLR得到激活,而获得性免疫系统则是经识别病原体相关分子结构得到激活。自身免疫现象几乎所有脊椎动物在未经抗原免疫的情况下，都广泛存在针对种类繁多的自身成分的抗体和大量的自身反应性淋巴细胞。自身免疫不一定引起自身免疫病。一定程度上有利于自身稳定的维持。天然自身抗体（natural autoantibody,NAA）：NAA的种类：针对的抗原包括机体的蛋白质、脂类、多糖、核酸等成分。抗-IFN、抗-IL-1、抗-TCR天然抗细胞骨架抗体、抗心磷脂、抗组蛋白、抗胶原等天然抗丙酮酸脱氢酶抗体、抗乙酰胆碱酯酶
7、、抗纤维蛋白酶等天然抗雌激素抗体、抗雌激素受体、抗甲状腺球蛋白等天然抗突触膜自身抗体、抗线粒体、抗肌肉组织、抗少突胶质细胞、抗前列腺素、抗人脑凝集素等NAA的生物学作用（辅助为主）：维持内环境稳定 抗感染抗炎 免疫应答调节 肿瘤监视 调节超敏反应静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIg）指向病人静脉注射来自多位健康献血者混合的多特异性免疫球蛋白的一种被动免疫治疗方法。IVIg含正常人表达的广谱NAA及免疫获得的抗体。对某些自身免疫病、感染性疾病有良好疗效。NAA与病理性自身抗体的区别：多反应性和单反应性低亲和力和高亲和力胚系基因编码和突变的胚系基因编码
8、识别抗原上的具体表位不同多肽抗生素（peptide antibiotics）概念：指一类小分子量多功能的多肽类物质，具有抗细菌、抗真菌、抗寄生虫、抗病毒，甚至抗癌等功能。近年发现其免疫调节作用，并可作为免疫佐剂。是开发新型抗生素的候选物。迄今从昆虫、两栖类动物、哺乳动物、植物的基因组中已分离出500多种。种类和活性抗细菌：pexiganan、Mbd-3 、magainin 、SB-37 、cecropin 、 LL-37等抗真菌PGQ 、dermaseptin 、Rs-AFP1 、Rs-AFP2等抗病毒-defensin 、modelin-1 、polyphemusin 、mellitin 、
9、 cecropin A等细胞毒性：NP-1 、NP-2 、 BD-1等还可能参与过敏反应、炎症反应、调理作用、组织损伤修复、内分泌系统调控等。应用抗菌谱广、种类多、可供选择范围广、靶菌株不易产生耐药性。但真正用于临床要解决毒性、稳定性、免疫原性、应用方法、药物配方等问题。目前主要用于局部治疗，有粉剂、软膏等。2、适应性免疫（ Adaptive Immunity，特异性免疫、获得性免疫）1）概念：经后天感染（或人工预防接种）接触到“非己”物质，继固有免疫之后启动的免疫反应，由抗原成分被T、B细胞识别，并刺激他们增殖分化，包括细胞免疫和体液免疫两个方面，3、两种类型比较：固有免疫：应答快，对象广，
10、强度弱而稳定,无记忆适应免疫：继固有免疫之后发挥作用，起主要作用，针对特异对象，强度大，有记忆，再遇之后强度大反应快1、免疫器官1）中枢免疫器官 是免疫细胞发生、分化、成熟的场所。包括骨髓和胸腺2）外周免疫器官 淋巴结 脾脏黏膜免疫系统（mucosal immune system,MIS） 主要分布于消化道、呼吸道、泌尿生殖道以及外分泌腺的粘膜组织（包括肠相关淋巴组织、支气管相关淋巴组织、腮腺、泪腺、乳腺等），是执行局部特异性免疫功能的主要场所。功能特点：1、共同黏膜免疫系统2、SIgA的产生3、口服抗原介导的免疫耐受第二讲 抗原（antigen，Ag）1. 概念：一类能刺激机体发生特异性免疫
11、应答，并能与相应免疫产物在体内外特异性结合的物质2. 抗原的特性：免疫原性（刺激力） 免疫反应性3. 完全抗原和半抗原： 1）完全抗原（complete antigen）：有两种特性，多为蛋白或大分子2）半抗原（hapten）：无免疫原性，只有免疫反应性，多为简单有机分子（药物，核酸，多糖）3）载体：能赋予半抗原免疫原性的物质，多为蛋白质大分子载体效应：TD-Ag引起体液免疫应答时，B细胞识别半抗原表位，Th细胞识别载体表位，在初次与再次应答时，半抗原必须结合在相同载体上才能产生相应半抗原抗体三、抗原的特异性（免疫应答中最重要特点）1）某一特定抗原只能激发机体产生特定免疫应答，产生特定效应产物
12、（抗体和/或致敏淋巴细胞）。2）某一特定抗原只能与相应效应产物发生特异性结合发生效应。特异性由抗原表位的性质、位置、数目、空间构象决定。 （一）抗原表位抗原特异性的分子基础1、抗原表位(epitope)：抗原分子中决定抗原特异性的化学基团，又叫抗原决定簇 作用：1.激活特定淋巴细胞 2. 与效应产物结合2、抗原结合价：抗原分子表面能与抗体结合的表位总数3、抗原表位的分类：T细胞表位 B细胞表位T细胞表位B细胞表位受体TCRBCRMHC分子必须不用表位性质线性多肽天然多肽（线性/构象），多糖，脂多糖位置Ag的任何位置Ag分子的表面（三）交叉反应：不同抗原之间存在的相同或相似的抗原表位称为共同抗原
13、。抗体除与相应抗原特异性结合外，还可与具有共同抗原表位的其它抗原结合，称交叉反应。四、 抗原的分类：（一）按与机体的亲缘关系分类： 1.异种抗原（xenogenic Ag ）：来源于另一物种，免疫原性强，病原微生物极其产物动物免疫血清：是特异性抗体，又是异种抗原可引起超敏反应两重性2.同种异型抗原（allogenic Ag）：同一种属不同个体的抗原，如ABO血型抗原，HLA抗原3.自身抗原（autoantigen）正常情况自身耐受，但隐蔽抗原暴露或自身抗原改变，引发免疫反应4.异嗜性抗原（heterophilic Ag）：与种属无关，存在于人、动植物、微生物间的共同抗原5.独特型抗原（idio
14、type Ag）：TCR、BCR、Ig的可变区具有免疫原性，可诱导独特型抗体同种型（isotype）：同一种属Ig的共同抗原，由C区决定同种异型（allotype）：同一种属不同个体间Ig分子具有的不同抗原特异性标志（二）根据是否需要T细胞辅助分类：TD-Ag（thymus-dependent antigen）胸腺依赖性抗原，需要Th细胞辅助才能激活B细胞产生抗体，具有B、T细胞表位，诱生抗体为IgG，亲和力高，可激发免疫记忆，引起细胞免疫，大多数蛋白抗原是这一类TI-Ag（thymus-independent antigen）非胸腺依赖抗原，不用Th辅助即可激活B细胞产生抗体，带有重复出现的
15、同一表位，诱生抗体多为IgM（出现消失早），亲和力低，无免疫记忆，不引起细胞免疫，少数Ag属于这种，分TI-1，TI-2两种六、医学上重要的抗原物质1、病原生物及其代谢产物：2、动物免疫血清：有双重性质。3、异嗜性抗原（heterophile antigen）： 4、同种异型抗原：血型抗原、组织相容性抗原5、自身抗原：隐蔽的自身抗原、改变的自身抗原、自身免疫细胞功能异常 6、肿瘤抗原：包括肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原。7、异种（体）蛋白质： 8、药物、化学制品9、超抗原和佐剂 超抗原（Superantigen，SAg）概念：一类可以和BCR、TCR抗原结合部位以外的部位结合，能非特异的刺激某些T细胞或B细胞的亚型克隆增殖的结构形式的蛋白质，还可以激活APC、Nk等细胞，引起众多细胞因子释放，还可导致免疫抑制、免疫耐受等1、作用特点
