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1、第三章灭菌制剂与无菌制剂,灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类二、灭菌与无菌技术三、空气净化技术四、冷冻干燥技术,第一节 概述,基本概念灭菌和灭菌法-用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。无菌和无菌操作法-系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。防腐-抑菌，抑制生长繁殖。消毒-杀灭、除去病原微生物。,第一节 概述,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类限菌制剂 指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在得药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色葡萄球菌等有害菌。无菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活
2、的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。灭菌制剂 采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,无菌制剂,注射用制剂注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等；植入型制剂植入片等；创面用制剂溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等；手术用制剂止血海绵剂和骨蜡等,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不
3、稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。,物理灭菌法-干热灭菌法,干热灭菌法火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌干热空气灭菌法耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等1403-5小时、1601702-4小时、180 2000.5-1小时空安瓿置密盖金属盒中，200或2000C+45分钟缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药品,物理灭菌法-湿热灭菌法,湿热灭菌法 系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌
4、的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济热压灭菌法流通蒸汽灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法,物理灭菌法-湿热灭菌法,（1）热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。 热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115(67kPa)/30min; 121(97kPa)/20min; 126(139kPa)/15min。特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间,物理灭菌法
5、湿热灭菌法-热压灭菌法,注意事项： 饱和蒸汽；排尽空气；压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应避免压力骤降 ；灭菌时间充分 可适当延长；采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117)、苯甲酸(121)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；,物理灭菌法湿热灭菌法-热压灭菌法,影响湿热灭菌的因素微生物种类和数量 初始菌数愈少，灭菌时间愈短。药物的性质 易降解介质的性质 pH不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微生物的生长。蒸汽的性质 饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸汽。,物理灭菌法湿热灭菌法,流通蒸汽灭菌法 在常压下，
6、采用100 流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。煮沸灭菌法 将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为30-60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。低温间歇灭菌法 多次加热灭菌、放置，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。,物理灭菌法滤过灭菌法,滤过灭菌法将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。常用的滤器有：G6号垂熔
7、玻璃漏斗，其滤孔直径在2m以下，膜滤器可选用孔径0.22m的滤膜,物理灭菌法射线灭菌法,辐射灭菌法 辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co）放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。紫外线灭菌法 波长一般为200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。微波灭菌法 采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。,化学灭菌法,化学灭菌法-对繁殖体有效气体灭菌法 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。甲醛溶液加热熏蒸也是
8、常用灭菌法。臭氧，丙二醇(1mlm3)、乳酸(2mlm3)蒸气，室内空气灭菌。药液法 0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇,无菌操作法,无菌操作法 整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂、创伤制剂的制备。步骤：1无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸 ；紫外线灭菌 ；液体灭菌 2无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜,无菌操作法,无菌操作室的灭菌无菌操作室的空间灭菌用具尽可能用湿热或干热灭菌处理无菌操作人员产品需加抑菌剂层流洁净工作台,灭菌参数,1 D值 在一定温度下，杀灭90微生物（或残存率为10）所需的灭菌时间。2
9、Z值 即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需提高的温度。,灭菌参数,1 F值 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌。 2 F0值 在一定灭菌温度（T）、Z值为10 所产生的灭菌效果与121 、Z值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间（min）。F0值仅限于热压灭菌。,灭菌参数(F与F0值),F0值 用于热压灭菌表达式：F = t 10标准灭菌时间不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121 下灭菌F0分钟的效果F0值 用于监测验证灭菌效果，将
10、不同灭菌温度计算到相当于121 湿热灭菌是的灭菌效力，可作为灭菌过程的比较参数-物理F0值,T-121 10,灭菌参数(F与F0值),F0值影响因素容器大小、形状、热穿透系数灭菌产品溶液粘度、容器填充量容器在灭菌期内的数量与排布等生物F0值F0 =D121 (logN0-logNt)Nt = 10-6 认为达到可靠的灭菌效果一般规定， F08min，实际应控制F012min为好。,无菌检查法,中国药典规定直接接种法-试管法将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。薄膜过滤法用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。结果：培养14天内观察培养基变
11、化 A：澄清 无菌 B：澄清 接种于固体培养基中全部过程严格遵守无菌操作，层流洁净工作台（超净台）,三、空气净化技术,概述洁净室净化标准浮沉浓度测定方法和无菌检查法空气净化技术（空气滤过）洁净室的设计,洁净室的净化标准,洁净室的净化标准净化方法一般净化初效滤过器中等净化-初、中效滤过器超净净化-初、中、高效滤过器洁净度标准（GMP）100, 10 000, 100 000, 100 000级正压、洁净室等级高低依次相连、1826、RH4060%,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,浮尘浓度的测定方法,浮尘浓度的测定方法光散射式粒子计数测定法滤膜显微镜计数测定法光电比色计数测定法,洁净室的设
12、计-空气净化系统设计及要求,洁净室的气流形式层流100级分类：垂直层流，水平层流空气质量：入室空气符合无菌要求特点：层流中粒子运动不易聚结、不易沉降；新产生污染物，被流动空气带走；自行除尘，避免粉末交叉污染乱流（紊流）10000级左右,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥又称升华干燥，将需要干燥的药物溶液预先冻结成 固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程。特点呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后极易溶解，恢复药液原有特性。可除去9599的水分，有利于长期保存能够保证多肽、蛋白类药物的活性。,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥的原理（p63）水的三相平衡图,四 冷冻
13、干燥技术,冷冻干燥的设备冷冻干燥机：制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥的过程工作步骤：预冻、升华、再干燥,第二节 注射剂,一、概述定义和分类是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。溶液型、注射用无菌粉末、混悬型、乳剂型,一 概述,特点：1 药效迅速、作用可靠2 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强3 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐4 产生局部定位作用缺点： 使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条件和设备、
14、成本较高,一 概述,注射途径静脉注射皮内注射皮下注射肌内注射 脊椎腔注射动脉注射,一 概述,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂，pH49。椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，剂量不超过10ml肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。皮下注射（局麻）：水溶液为主，剂量12ml。皮内注射（皮试）：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。其他途径：腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,一 概述,质量要求无菌 无热原 用量大的，供静脉注射及脊椎注射的澄明度 微粒安全性 组织刺激、毒性反应渗透压 与血液的渗透压相等或相近pH值 4
15、9稳定性 降压物质,一、注射用原辅料二、注射用溶剂三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水注射用油其他注射用溶剂,必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,第二节 注射剂的溶剂、附加剂,注射用水,中国药典规定：（1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水；（2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水；（3）纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水。纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。,注射用水制备方法工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水方法：A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,
