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1、1 第七章无菌液体制剂 2 学习要求 掌握无菌制剂 注射剂的概念 特点 质量要求掌握热原性质 污染途径 除去方法及其检查方法 4 一 无菌制剂 无菌制剂 指采用无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的 或采用物理 化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂 无菌制剂的分类 据除去活微生物的工艺不同1 最终灭菌制剂 灭菌制剂2 非最终灭菌制剂 无菌制剂 5 无菌制剂常见种类 1 注射制剂幻灯片159如水针 粉针 输液剂2 眼用制剂如滴眼剂 眼膏剂 眼用膜剂3 植入型制剂如植入小丸 植入片体内植入制剂4 创面用制剂如溃疡 外伤 烧伤用溶液 软膏 气雾剂等5 手术用制
2、剂如止血海绵海绵剂 骨蜡 6 二 注射剂概述 注射剂 Injection 指将药物制成的供注入体内的灭菌溶液 乳剂液或混悬液 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液 7 一 注射剂的特点 药效迅速 作用可靠适于不宜口服给药的患者适于不宜口服的药物 青霉素 胰岛素局部定位 牙科 局麻不方便 不安全1 疼痛2生产过程复杂 成本高3 8 注射剂 安全性较低 青霉素过敏半抗原 与蛋白结合而成全抗原 有过敏反应 轻者皮肤过敏 重者过敏性休克 发生率5 10 10万 死亡率10 症状 胸闷 呼吸困难 冷汗 压降 昏迷及抽搐 致死 皮试 皮试阴性 注射后仍须观察15 30min 1 9 10 打针为
3、什么会疼痛 如何消减疼痛 讨论 11 无针粉末注射剂 1 12 二 注射剂的质量要求 无菌 无热原澄明度安全性无刺激性pH4 9渗透压稳定性及降压物质 13 三 注射剂分类和给药途径 分类 按分散系统溶液型注射液混悬型注射液P123乳液型注射液1 注射用无菌粉末 14 注射剂的给药途径 皮内注射i d 皮下注射s c i h 肌肉注射i m 静脉注射i v 滴注if 脊椎腔注射it 动脉注射 心内注射 关节注射等 15 上皮 真皮 皮下组织 皮下脂肪组织 肌肉和静脉 16 三 热原 PYROGEN 17 热原的定义 热原指能引起恒温动物和人体体温异常的致热性物质 大多数细菌都能产生热原 致热能
4、力最强的是G 杆菌所产生的热原 真菌与病毒也能产生热原 18 热原反应 在使用注射剂时 病人常发生冷感 寒战 发热 恶心 休克等症状 严重时导致死亡 此症状称为热原反应 19 热原的检测 1923年Seibert提出了用家兔检测热原1942年美国药典收入家兔热原检查项中国药典1953年版收载该方法 将一定剂量的供试品 静脉注入家兔体内 在规定时间内 观察家兔体温升高的情况 以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定 20 热原的组成 热原是能引起动物体温异常升高的物质总称 是微生物产生的一种内毒素细菌胞壁上的脂多糖和微量蛋白的复合物 细菌死亡或解体后才释放出来一般可认为 热原 内毒素 脂多糖 2
5、1 一 热原性质 1耐热性180 3 4小时 250 30 45min才能彻底破坏热原 玻璃容器可用此方法除热原2滤过性个头小1 5nm 能过一般滤器 但3 15nm超滤膜可除去热原 22 3水溶性4不挥发性5对强酸 碱 氧化剂敏感 23 二 热原的污染途径 注射用水原辅料容器 设备 管道污染制备过程与生产环境的污染临床输液器具污染 24 三 除去热原的方法 器具中热原 高温法250 加热30min以上酸碱法玻璃容器 用具等用重铬酸钾硫酸洗液或2 NaOH处理 砂滤棒用H2O2洗涤 25 三 除去热原的方法 药液中热原 吸附法配液时加入0 1 0 5 的针用活性炭 煮沸 搅拌并过滤离子交换法超
6、滤法膜孔3 15nm可除去细菌与热原反渗透法最根本的方法是严格控制生产过程 减少微生物污染及产生热原的机会 26 四 注射剂常用的附加剂 27 一 注射用溶剂 1 注射用水注射用水为纯化水经蒸馏所得的水灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得 稀释无菌粉末或浓注射液 28 2 注射用油 大豆油 芝麻油 茶油等 须精制应无异臭 无酸败味对碘值 不饱和键 皂化值 游离和成酯脂肪酸总量 酸值 游离脂肪酸 有要求 29 3 其他溶剂 乙醇甘油丙二醇聚乙二醇 30 复习提问 无菌制剂的定义及主要类型S C 该缩写代表什么 解释一下其概念人血液的pH值为多少 注射剂的pH值 热原定义 是否可以用一
7、般过滤器除去 31 二 注射剂的其它附加剂 增加主药的溶解度 注射用 防止主药氧化 抗氧 惰性气体抑制微生物生长 if it 15ml调节pH 4 9等渗调节剂其它作用 助悬 局部止痛 乳化 延效 32 渗透压调节剂 33 等渗溶液 等渗溶液 在体内的渗透压与血浆的渗透压相等的注射液半透膜 细胞膜 膀胱膜 毛细血管壁等生物膜 人造火棉胶膜 玻璃纸等 34 35 人体血液的渗透压在正常体温 37 时约为769 9kPa 相当于0 9 氯化钠溶液高渗 红细胞皱缩低渗 红细胞破裂 溶血 36 37 调节等渗的方法 1 冰点降低法冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压血浆和泪液的冰点均为 0 52 38
8、冰点降低数据法 低渗溶液调整为等渗溶液 需加入等渗调节剂的量 W 0 52 a b V 100a 未经调整的低渗溶液的冰点降低数关于a的两点说明 加和 浓度b 1 g ml 等渗调节液的冰点降低数V 所配低渗溶液的体积数 39 例题 配制2 盐酸普鲁卡因注射液200ml 需加多少氯化钠 使成为等渗溶液 解 查表知1 盐酸普鲁卡因溶液冰点降低为0 12 1 氯化钠溶液冰点降低为0 58 则需加入的氯化钠的量为 W 0 52 0 12 2 0 58 200 100 0 96g答 略 40 氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量 指与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量 一般用E表示如硼酸的E值0 47 是指
9、低渗溶液调为等渗溶液 需加入等渗调节剂的量 W 0 009 V C V EC 药物百分浓度E 氯化钠等渗当量V 所配溶液的体积 41 例题 配制2 盐酸普鲁卡因注射液150ml 问需加氯化钠多少克使成等渗溶液 解答 查表知盐酸普鲁卡因的氯化钠等渗当量为0 18 已知需配制盐酸普鲁卡因注射液的浓度为2 体积为150ml 则需加入的氯化钠的量为 X 0 009 150 0 18 2 150 0 81 g 答 略 42 等张 等张溶液 与红细胞膜张力相等的溶液 能使红细胞保持正常体积和形态 一般等渗即等张 0 9 氯化钠溶液既等渗也等张 某些药物改变红细胞膜的半透膜性质 使等渗液也能溶血 这时不等张
10、 43 六 其他 1 局部止痛剂2 苯甲醇0 5 三氯叔丁醇1 盐酸普鲁卡因2 助悬与乳化HPMC卵磷脂 泊洛沙姆188 44 第二节小容量注射剂 45 水针剂的生产工艺流程 流程图 灭菌水针 稀配 过滤 灌封 安瓿的干燥 冷却应在1万级 图7 2浅灰 浓配或密闭稀配可在10万级进行 图7 2深灰 无菌水针 不需除菌滤过药液的配制 灌封 安瓿干燥灭菌后的冷却应为局部100级 灌装前需除菌滤过的药液配制应在1万级 其他洁净室 区 应为10万级 46 47 安瓿的洗涤 一 水针容器1 安瓿的种类与式样现在国内易折安瓿强制使用无色容器 对光敏感药物使用棕色瓶 48 安瓿的质量要求 1 质量要求透明耐
11、热 物理强度熔点较低化学性质稳定无气泡 麻点和砂粒 49 2 安瓿的材质低硼硅酸盐玻璃 中性含钡玻璃 耐碱性能好含锆玻璃 耐酸 耐碱性均好 50 二 安瓿的洗涤技术与设备 割圆 圆口 洗瓶 干燥灭菌 冷却 存放 1 加压喷射气水洗涤法气 水 气 水 气 2 超声波安瓿洗涤灌满水后经超声波前处理 51 二 安瓿的干燥灭菌 1 安瓿的干燥灭菌干燥灭菌 350 5分钟设备 远红外隧道式烘箱2 安瓿的存放p133净化空气保护时间 24h 52 三 配液与过滤 一 原辅料质量要求与投料原辅料符合国家标准或企业内部质量标准附加剂和活性炭应用注射规格投料量按公式计算后 再乘以105 53 二 配制用具性质稳
12、定 耐腐蚀装有搅拌器的加热配液罐使用前清洗 54 不锈钢加热型搅拌真空配液罐 55 三 配液方法 洁净级别不同 稀配法 将原料加入溶剂一次配成浓配法 将原料加入部分溶剂中配成浓溶液 滤除杂质 10万级 再稀释到需要的浓度 1万级 油性注射液 150 1 2h 冷却 配制 过滤 四 半成品检验 56 注射液的过滤 二级过滤钛滤器 砂滤棒 垂熔玻璃漏斗 板框压滤器等 用于粗滤微孔滤膜 用于精滤p135 57 板框式 板式 中空纤维 管式 卷式预处理 纯化水冲洗 浸泡24h 灯检 注射水冲洗 灭菌 装滤器 58 四 水针剂的灌封 过滤后立即灌注 封口 以防被污染1 剂量准确注入量比标示量稍多 抵偿瓶
13、壁粘附损失 表7 3 2 药液不沾瓶3 易氧化药物灌封前后通入惰性气体防止氧化现国内大多采用洗灌封联动机器拉丝灌封 59 60 五 水针剂的检漏与灭菌 药液从配制到灭菌 或除菌过滤 的时间间隔应有规定 12h为确保安全 灭菌后的安瓿应进行检漏 61 六 水针剂的质量检查 一 装量 二 可见异物检查 原澄明度检查 灯检法光散射法显微镜法 注射液 注射用无菌粉末 无菌原料药 滴眼剂 62 三 热原检查热原检查法 家兔体温升高法 细菌内毒素检查法 鲎试剂法 63 热原检查法 家兔发热检查法本法系将一定剂量的供试品 静脉注入家兔体内 在规定时间内 观察家兔体温升高的情况 以判定供试品中所含热原的限度是
14、否符合规定 64 热原检查法 细菌内毒素检查法用鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应的机理 判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法 65 66 四 其他检查项目 无菌检查装量 装量差异降压物质的检查鉴别 含量测定 pH测定 毒性试验 刺激性试验等 67 七 水针剂的包装 安瓿上印字至少包括品名 批号 规格等 字迹必须清晰不易磨灭 68 实例 1 维生素C注射液处方 维生素C主药104g依地酸二钠络合剂0 05gNaHCO3pH调节剂49 0gNaHSO3抗氧剂2 0g注射用水溶剂加至1000ml 69 2 盐酸普鲁卡因注射液处方盐酸普鲁卡因主药氯化钠等渗调节剂盐酸pH调节剂注射用水溶剂
15、70 第三节大容量注射剂 71 一 概述 将配制好的药液灌入大于50ml的输液瓶或袋内 密封后灭菌制得的注射剂 72 一 种类 电解质输液 NaCl注射液营养输液 糖类 氨基酸 脂肪乳胶体输液 血浆增容剂 右旋糖酐注射液 羟乙基淀粉注射液 HAES 含药输液 胶体溶液可被迅速补充到血循环中 由于其渗透压和血液相似 不会 漏 到周围组织中 能保证血容量和血压 73 二 质量要求 pH尽量接近人体血液渗透压等渗或偏高渗无菌 无热原要求更严不溶性微粒检查无抑菌剂 74 二 输液的制备 一 生产工艺流程 流程图 大输液的稀配 过滤 内包装材料 如胶塞 绦纶膜 容器 最终处理环境为1万级滤过 灌装操作环
16、境为100级浓配或采用密闭系统的稀配 轧盖的环境为10万级 75 76 一 输液容器 静脉输液应用于疾病治疗以来 其容器经历了几代变化 77 第一代 全开放式 输液容器为广口玻璃瓶广口玻璃瓶使用时需打开瓶盖倾注液体 故液体大量暴露与空气中 微生物及微粒可严重污染液体已淘汰 78 第二代 半开放式 输液容器为玻璃瓶 或塑料瓶 在使用过程中需插入空气针 建立空气通路 使得输液能够顺利滴注包括玻璃瓶 隔离膜 橡胶塞和铝盖几部分 79 第三代 封闭式幻灯片152 输液容器为全封闭塑料软袋软袋输液是利用大气压力在袋外压缩袋体 无需引入外界空气即可顺利滴注加药口和输注口分开 防止污染 80 第四代 自动输注泵 使用加速通路特征设计程序 自动计算流速 可使用1 60ml的全部注射器 具有间断给药的自动化释放功能可用于麻醉科 儿科 重症监护室和肿瘤科 81 1 输液容器 输液瓶以硬质中性玻璃瓶为主输液瓶的洗涤一般有直接水洗 酸洗和碱洗等方法 能否用洗涤剂洗 82 2 胶塞和隔离膜 应富于弹性 耐受多次穿刺 化学稳定 耐受高温灭菌 吸附最低 无毒胶塞下衬垫隔离膜以防止污染用注射用水清洗 83 二 输液的
