[最终版] MSC功能及应用 间充质干细胞临床应用

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1、间充质干细胞功能及临床应用 间充质干细胞简介 1 间充质干细胞 间充质干细胞 mesenchymalstemcells MSC 来源于发育早期的中胚层 1968年MSC在骨髓中发现 后发现其具有多向分化潜能 造血支持和促进干细胞植入 免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注 BM MSC接种在珊瑚状羟基磷灰石微载体 3小时后的扫描电镜500X TissueEng2002 8 6 911 920 间充质干细胞 没满4X 长满4X 间充质干细胞 贴壁生长特定表面标志阳性 95 阴性 2 CD105CD45CD73CD34CD90CD14orCD11bCD79orCD19HLA DR多向分化潜能

2、体外分化能力 软骨 成骨 脂肪 TheInternationalSocietyForCellTherapyCytotherapy 8 315 317 2006 鉴定标准 最低标准 AnnuRevPathol2011 6457 478 无处不在 MSC 脂肪 脐带 牙髓 胸腺 羊膜 富含MSC的人体组织 图片来自网络 年龄与骨髓MSC含量的变化 研究的里程碑 安全 1 1995年间充质干细胞首次应用于临床治疗 评价血液肿瘤患者使用后的安全性和有效性 研究的里程碑 2 1999年science发表文章 首次证明MSC的多向分化能力 分化 研究的里程碑 3 2002年ExpHematol和blood

3、发表文章 首次证明MSC具有免疫抑制能力 免疫调节 研究的里程碑 4 2006年国际细胞治疗协会 ISCT 颁布了间充质干细胞的定义 最低鉴定标准 统一的标准 研究的里程碑 5 2012年Osiris公司申报MSC作为药品上市得到加拿大FDA的批准 MSC的临床应用达到一个历史性高度 MSC药物 1 活性差 功能低的间充质干细胞 自体骨髓间充质干细胞 2 脐血单个核细胞 mononuclearcell 不是monocytes 冒充间充质干细胞 部分医院和企业 3 干细胞制剂里添加各种药物 激素 4 治疗方案没有经过优化5 各种忽悠的干细胞类型 比如 外周血干细胞 外周血含有少量的间充质干细胞

4、但目前无法扩增到临床所需的细胞数 母乳干细胞 退一步说 即使母乳里含有干细胞 但经过胃酸和肠道消化 早就死翘翘了 植物干细胞 心脏干细胞 专业上有心肌干细胞 等 负面消息 包括无效 的特点 MSC的新理解 CellImmunol2012 272 2 112 116 MSC是机体免疫系统安全信号的来源 血液病 1994年Matzinger提出 dangermodel 核心 免疫系统只关心其是否受到损坏来启动免疫反应或诱导免疫耐受 受到损坏 dangerous 活化APC 活化T cell 未受到损坏 notdangerous 诱导免疫耐受 signals 遗憾 当时没有明确涉及dangerous

5、signals和safesignals的定义和内涵 DangerModel 应用受限 2001年Matzinger提出具体的 dangeroussignals Signals Dangeroussiganls Safesignals endogenous Hsp DNA RNA TNF CD40L exogenous unmethylatedCpGsequencesinmicrobial 2001年 意义 能够解释更多免疫学现象 成功地解释了坏死细胞为何能诱导免疫应答反应 DangerModel 应用受限 MSCs是免疫系统 安全信号 的来源 acutephase chronicphase s

6、afesignals self MSCs CellImmunol 2012 272 2 112 6 MSC在免疫中的作用 思考 间充质干细胞安全性评价 2 成瘤性 致癌 的担忧和恐惧是干细胞临床应用的最大障碍 担忧和恐惧的最早来源是胚胎干细胞的强致癌性 包括后来的iPS Whataboutmesenchymalstemcell 间充质干细胞 Thinkabouthemopoieticstemcell 造血干细胞 不是所有的干细胞都具有成瘤性 癌变 1 间充质干细胞广泛存在于人体中 包括外周血 骨髓 脂肪 所有组织器官的基质 AnnMed2005 37 7 469 479 如果间充质干细胞具有成

7、瘤性 那么肿瘤一定伴随着每个人的完整人生 2 每次患者输血或造血干细胞移植 骨髓移植 都伴随着输入少量的间充质干细胞 但从来没有证据证明输血和造血干细胞移植能导致肿瘤的出现 3 间充质干细胞作为药品 已经在国外上市 那是否意味着安全性已经得到国外的认可 能否得到中国专家 医生 民众的认可 值得反思的三点 安全性评价 临床使用安全性报道 JGastroenterolHepatol2012 27Suppl2112 120 StemCellsTranslMed2012 1 10 725 731 安全性评价 临床使用安全性报道 StemCellsDev2013 22 24 3192 3202 JTis

8、sueEngRegenMed2011 5 2 146 150 安全性评价 临床使用安全性报道 8个随机对照临床试验 RCTs 发现MSC治疗组和对照组的感染率没有差异 明确提出MSC治疗不会增加感染的风险 MSC治疗组和对照组在恶液质和成瘤方面没有差异 JInvasiveCardiol18 552 556 ChinMedJ Engl 117 1443 1448 JAmCollCardiol54 2277 2286 StemCells28 1099 1106 ClinPharmacolTher83 723 730 Leukemia22 593 599 ZhonghuaXinXueGuanBing

9、ZaZhi34 107 110 Chinese JournalofClinicalRehabilitativeTissueEngineeringResearch11 1277 1279 Chinese 安全性评价 临床使用安全性报道 对目前大量的临床试验的文献进行分析 Meta Analysis 发现MSC输入治疗与发烧存在一定的关联性 而与其他文献所报道的不良反应没有必要的联系 认为MSC治疗是安全的 PLoSOne2012 7 10 e47559 MSC治疗软骨损伤 41个病人的45个关节软骨 最长观察11年5个月 没发现患者得肿瘤等副作用 证明了MSC的长期安全性 JTissueEngR

10、egenMed2011 5 2 146 150 安全性评价 风险控制 稳定性评价 生产工艺 Array CGHandcytogeneticanalysesshowedthatBM MSCsexpandedinvitrodidnotshowchromosomalabnormalities TelomeraseactivityandhTERTtranscriptswerenotexpressedinanyoftheexaminedculturesandtelomeresshortenedduringthecultureperiod CancerRes2007 67 19 9142 9149 P14

11、 P18 稳定性评价 稳定性评价 P30 AlthoughhUC MSCswithgenomicalterationsdonotundergomalignanttransformation periodicgenomicmonitoringanddonormanagementfocusingongenomicstabilityarerecommendedbeforethesecellsareusedforclinicalapplications CellDeathDis2013 4e950 生产工艺管理要求 干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则 试行 干细胞制剂的质量控制 明确提出要求 应制

12、定干细胞采集 分离和干细胞 系 建立的标准操作及管理程序 并在符合GMP要求基础上严格执行 GMP级车间 欧盟GMP关键点 Cytotherapy2015 17 2 128 139 间充质干细胞功能及应用 3 多向分化免疫调节能力消炎能力促进器官特异性干细胞增殖修复组织器官 软骨损伤 缺损 血管新生GVHD 自免肝 RA SLE 移植排斥各种炎症 脑水肿 溃疡性结肠炎肝病 神经系统疾病 再障心梗 中风 间充质干细胞 多重治疗机制 但有偏重 MSC研究的差异性 CellCycle 9 15 2923 2924 MSC分泌的趋化受体 绿色 和趋化因子 蓝色 StemCells2008 26 9 2

13、287 2299 MSC具有很强的趋化性 CellStemCell2009 5 1 54 63 MSC在肺部滞留 激活TSG 6的高表达 MSC在肺部的清除和激活 ControlNudeNOD SCIDNudeBalb cBalb c MSC MSC Fibroblast Fibroblast MSC体内代谢 ZangiL etal StemCells2009 27 2865 2874 天数 Circulation2005 112 10 1451 1461 Cytotherapy2015 肺部没有损伤 肺部有损伤 Circulation2005 112 10 1451 1461 脐带MSC和骨

14、髓MSC 细胞因子表达 BiologyofBloodandMarrowTransplantation13 1477 1486 2007 我们的结果 Haematologica 2006 91 1017 26 评价MSC的质量 HGF TGF 1 PGE2 IDO RANTES SDF 1 MIP 1 MCP 1 HGF NGF FGF 2 PDGF AA PDGF BB EGF VEGF165 FGF 2 EGF PDGF AA PDGF BB HGF FGF 2 VEGF165 FGF 2 HGF StemCells2015 33 6 1878 1891 空气洁净度 脐带 脂肪 骨髓 影响M

15、SC的质量的因素 健康 患者 培养营养 年青 年老 活率越高越好 概念的差异 临床研究 clinicalstudy是以人体疾病的诊断 治疗 预后 病因和预防为主要研究内容 临床试验 clinicaltrial指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验药物的作用 不良反应及 或试验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验药物的疗效与安全性 临床试验一般分为I II III IV期临床试验和EAP expandedaccessprogram 临床试验 间充质干细胞 临床试验 全球 554 115项 2015 11 1 搜索词 结果 间充质干细胞 临床试验 中国 10

16、9 9项 2015 11 1 搜索词 结果 全球分布 区域 Upto2015 11 01 MSC的全球clinicaltrials项目 完成临床试验发表文章的病种 GVHD 肾移植Crohn s病 RA 急性心梗 心肌缺血 心衰难治性心绞痛 扩张型心肌病下肢缺血 再障 GVHD 帕 罗二氏综合征脊髓损伤 MS 膝骨关节炎软骨缺损骨发育不全 支气管肺发育不全COPD 间充质干细胞 美国FDA对间充质干细胞治疗的支持 间充质干细胞 作为药品上市 慎用症 严重的精神病史 目前病情仍未稳定者 肿瘤或癌症患者 取决于使用目的 高度过敏体质或有严重过敏史 产品的辅料 极个别期望值过高 或者不切合实际的要求者 间充质干细胞 免疫性疾病 间充质干细胞 WorldJStemCells2014 6 5 526 539 WorldJStemCells2014 6 5 526 539 Thebalancebetweentheseopposingpathwaysmayservetopromotehostdefenseononehandandatthesametimecreatealoopthatprevents