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1、风湿性疾病相关自身抗体浅析 Bacteria Fungi Parasites Viruses FUNGUS Epidermophytonfloccosum causesathlete sfoot VIRUS Polio BACTERIA Clostridiumdifficile causesantibiotic associatedcolitis antibiotic associateddiarrhea PARASITE Tapeworm 免疫的原始概念 指机体对病原生物有抵抗能力 即免除传染病或瘟疫免疫的现代概念 a机体对抗原性异物进行识别与清除b对自身成分免疫耐受c维持机体内环境稳定的能
2、力 免疫的概念 中文 免疫 最早见于明 免疫类方 自己成分 与 非己成分 自身的 外界的 免疫系统将免疫细胞发育过程中接触过的物质视为自己 未接触过的物质视为非己举例 交感性眼炎 晶状体蛋白 表位扩展 是自身免疫性疾病发生发展的一种机制机体的免疫系统可不断扩大所识别的自身抗原表位的范围 对自身抗原不断发动新的免疫攻击 使疾病迁延不愈并不断加重在SLE的发生过程可观察到表位扩展现象 患者体内可先发生对组蛋白H1的免疫应答 继而出现对DNA的免疫应答在类风湿关节炎 多发性硬化和胰岛素依赖性糖尿病患者也观察到了表位扩展的现象 自身免疫 机体免疫系统受某种因素作用使自身免疫耐受削弱或破坏免疫系统会对自
3、身成份包括正常或变性的组织 器官 细胞 蛋白质或酶类等自身抗原产生免疫应答反应出现自身抗体或致敏淋巴细胞的这种现象称为自身免疫自身免疫可以是正常生理性的例如 针对衰老或死亡的自体细胞自身免疫也可以是病理性的 引起自身免疫病 自身免疫性疾病 AID 特点 1 多数是自发或特发性的 感染 药物等外因可能有一定的影响 2 患者血清中存在有高水平的 球蛋白 3 患者血清中有高效价的自身抗体或出现与自身抗原反应的致敏淋巴细胞 4 病损部位有变性的Ig沉积 呈现以大量淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症 自身免疫性疾病 AID 特点 5 病程一般较长 发作与缓解交替出现 仅有少数为自限性 6 女性多于男性
4、7 部分有遗传倾向 8 糖皮质激素等免疫抑制剂有效 9 常有其它自身免疫病同时存在 10 可复制出相似的动物疾病模型 临床角度 自身免疫性疾病诊断的复杂性 多脏器 多系统受累不同时出现同一疾病的疾病谱广泛不同AID的病理损害之间有交叉 重叠在同一时间段不同病变对治疗的反应不一由于疾病本身的免疫紊乱和治疗因素而继发感染当患者出现感染时表现不典型随时间的延续可能出现的分化和进展 自身抗体 概念 由各种原因造成的机体B细胞产生针对自身组织成分的抗体 称为自身抗体自身抗体是自身免疫性疾病的重要标志每种自身免疫性疾病都伴有特征性的自身抗体谱 可变区和恒定区 重链与轻链 抗体的结构 自身抗体与疾病的关系
5、某些自身抗体对某种疾病的诊断具有高度特异性 已经成为该病的血清标记抗体或特异性抗体某些自身抗体与疾病的活动性有相关性 少数自身抗体参与了免疫病病理性损伤 特异性较强的自身抗体 抗Sm抗体系统性红斑狼疮抗Scl 70抗体系统性硬化症抗SSA SSB抗体干燥综合征抗CCP抗体类风湿关节炎 抗体滴度的高低可判断疾病的活动性 抗双链DNASLEaCLSLE 磷脂抗体综合征RF类风湿关节炎 预测疾病的预后及临床亚型 抗Jo 1皮肌炎合并肺间质病变抗Scl 70弥漫性系统性硬化抗rRNP狼疮脑病 自身抗体的意义 自身免疫性疾病的诊断疾病活动性的判断疗效的观察及预后指导临床用药等进行不同疾病的鉴别诊断 自身
6、抗体常用检测方法 常见的自身抗体及其检测方法 1 2 常见的自身抗体及其检测方法 抗核抗体 ANA 均质型与AHA 抗组蛋白抗体 抗DNA有关 引起LE形成主要见于SLE 药物性狼疮 核膜型与抗ds DNA有关 多见于SLE 特别是有肾炎者 抗核抗体 ANA 斑点型与抗ENA有关 应进一步查特异性抗体 核仁型多见于系统性硬皮病 类风湿因子 RF 的检测及应用 RF是一种抗IgG分子Fc片段抗原决定簇的抗体是以变性IgG为靶抗原的自身抗体可与人或动物的变性IgG结合 而不与正常IgG发生凝集最多见于类风湿关节炎患者有IgM IgG IgA和IgE型IgM型为主要类型 类风湿因子 RF 检测方法
7、a 胶乳凝集试验 只能定性或定量 灵敏度及特异性不变 只能检测IgM型RFb 速率散射比浊法 定量检测 准确 快速 准确性和敏感性高于胶乳凝集试验 也只能检测IgM型RF c ELISA法 可检出不同Ig类型的RF 类风湿因子 RF 临床应用RF在RA中的阳性率为70 左右是诊断RA的重要标准之一RF定量与病情的活动性和严重性成正比持续高滴度的RF常提示RA病情活动 骨侵蚀发生率高 常可伴有皮下结节或血管炎等关节外表现 提示预后不良 类风湿因子 RF RF并非RA独有的特异性抗体 对RA的诊断不具特异性SLE30 SS70 90 SSc20 30 MCTD50 60 5 以下的正常人RF 一定
8、是RARF 一定就不是RA RA自身抗体谱及临床意义 RF60 70 RA中出现 量与RA活动性及严重性呈正相关 亦在其它CTD出现抗CCP在50 RA中出现 抗环瓜氨酸肽抗体 特异性较高AKA 抗角蛋白抗体 在40 RA阳性APF 抗核周因子 在52 RA阳性抗RA33RA阳性率为35 抗Sa在部分RA阳性 以上抗体阳性有助于早期RA及不典型RA的诊断和早期开展治疗 改善预后 抗ENA抗体谱 是以核内可提取核抗原为靶抗原的自身抗体的总称它主要包括抗Sm 抗RNP 抗SSA 抗SSB 抗Jo 1 抗Scl 70 抗组蛋白抗体 抗核小体抗体 抗核糖体P 蛋白抗体 抗着丝点抗体 抗dsDNA 不同
9、的自身免疫性疾病可以产生不同的抗ENA抗体 ENA抗体的检测对自身免疫性疾病的诊断和鉴别具有重要意义 抗ENA抗体谱 检测方法免疫印迹法 IBT ELISA法 双扩散法 对流免疫电流 金标法等 免疫印迹技术不需要纯化抗原 灵敏度高 特异性强 操作简单 是广泛采用检测抗ENA抗体的技术 临床意义 nRNPSmSS ASS BScl 70Jo 1CENPBdsDNA核小体组蛋白核糖体P蛋白 nRNP 高滴度的抗U1 nRNP抗体是混合性结缔组织病 MCTD 的标志阳性率为95 100 滴度与疾病活动性相关在30 40 的系统性红斑狼疮患者中也可检出抗U1 nRNP抗体 但几乎总伴有抗Sm抗体 Sm
10、 抗Sm抗体是系统性红斑狼疮的特异性标志 与抗dsDNA抗体一起 是系统性红斑狼疮的诊断指标 但阳性率仅为5 10 抗Sm抗体的检测对早期 不典型的SLE或治疗后的回顾性诊断具有很大帮助 SS A 抗SS A抗体与各类自身免疫性疾病相关最常见于干燥综合征 40 80 也见于系统性红斑狼疮 30 40 和原发性胆汁性肝硬化 20 中 偶见于慢性活动性肝炎在100 的新生儿红斑狼疮中可出现抗SS A抗体 该抗体可经胎盘传给胎儿引起炎症反应和新生儿先天性心脏传导阻滞 SS B 抗SS B抗体几乎仅见于干燥综合征 40 80 和SLE 10 20 的患者中男女比例约为29 1在干燥综合征中抗SS A抗
11、体和抗SS B抗体常同时出现 Scl 70 见于25 75 的进行性系统性硬化症 弥散型 患者因实验方法和疾病活动性而异在局限型硬化症中不出现 Jo 1 见于多肌炎 肌炎阳性率为25 35 常与合并肺间质纤维化相关 dsDNA 诊断疾病 IFT判断疾病活动性 ELISA对系统性红斑狼疮具有很高的特异性除抗Sm抗体外 抗dsDNA抗体也可作为该病的一个血清学指标阳性率为40 90 自身抗体检测结果正确解读 检测方法局限性 假阳性 假阴性 临床意义局限性 非特异性 生理性 疾病前期 临床表现阳性 实验室检查阴性实验室检查阳性 临床表现阴性 自身免疫病自身抗体非常复杂 SLE患者中存在100多种自身
12、抗体 SeminArthritisRheum 2004Oct 34 2 501 37 自身免疫病自身抗体非常复杂 APS患者中存在30种自身抗体 JAutoimmun 2008 30 1 2 p 74 83 NEnglJMed2003 349 1526 33 疾病预警 自身抗体在SLE发病前9 4年出现 疾病预警 AMA在PBC发病前10年出现 临床复杂性 急性肝衰患者出现 2和PBC特异性抗体 临床复杂性 抗CCP抗体在丙肝中8 5 指标阴性是否意味着疾病的排除 指标阳性意味着什么 矛和盾 特异性的局限 各指标与对应疾病之间 如SLE抗Sm抗体特异性99 敏感性仅为25 RARF阳性可出现在
13、SLE pSS SSc 慢性肺结核 高球蛋白血症等 5 正常人可出现低滴度的RF 自相矛盾 的结果 ANA 间接免疫荧光法 阳性 靶抗原阴性ANA 间接免疫荧光法 阴性 靶抗原阳性 膜条法 占10 为客观存在ANCA 荧光法阴性 但靶抗原阳性 5 特异性指标阳性 人无相应症状 健康人 一过性阳性 感染 焦虑 疲劳等 2月后复查可能转阴或者下降貌似健康人 检测 自身抗体 微观 影像 组织表现 器官 最晚 患者 但不是自身免疫性疾病 如传染病 观察滴度变化 一般会下降自身免疫性疾病 但不是指标对应的疾病 自身抗体检测结果的解释疾病标记 志 性自身抗体疾病特异性自身抗体疾病相关性自身抗体疾病非特异性自身抗体生理性自身抗体 疾病前期存在检测方法及检测程序局限性检测质量 假阴性 假阳性 解读困难
