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1、硫酸氢氯吡格雷片在多种溶出介质中溶出曲线的比较研究摘 要：文章对硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法进行验证，硫酸氯吡格雷片溶出度测定方法参照2010版中国药典二部附录XC第二法溶出测定法分别以pH2.0盐酸缓冲液、pH1.0盐酸溶液、pH4.5磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液和水为溶出介质测定2种硫酸氢氯吡格雷片的体外溶出曲线，同时采用f2相似因子法考察两者的相似性，以评价自制硫酸氢氯吡格雷片的质量。 关键词：硫酸氢氯吡格雷片；溶出曲线；f2相似因子硫酸氢氯吡格雷是新一代血小板聚集抑制剂，其选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与其血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPb/a复合物的活化，从而
2、抑制血小板的聚集1。市售进口硫酸氢氯吡格雷片（Plavix），由法国赛诺菲公司于1986年研制成功，原料药为晶型。考虑到专利保护及原料药热力学稳定性和溶解度的关系，文章选用晶型硫酸氢氯吡格雷为原料药，以市售片Plavix为参比制剂，制备出与Plavix有相同释药速率和稳定性的硫酸氢氯吡格雷片。1 材料ZRS-8G型智能溶出仪（天津大学无线电厂）；ZRS-8G智能溶出仪；PHS-3C酸度计（上海雷磁仪器厂）；Adventurer电子分析天平AR1140（上海奥豪斯国际贸易有限公司）；硫酸氢氯吡格雷片（规格：75mg以氯吡格雷计）自制；波立维（规格：75mg以氯吡格雷计），硫酸氢氯吡格雷对照品（中
3、国药品生物制品检定所），试剂均为分析纯。2 方法2.1 标准曲线的绘制分别精密移取1.0mg/ml的储备液1.25ml、2.5ml、5.0ml、10.0ml、20.0ml置于200ml容量瓶中，溶出介质定容，得到浓度分别是7.25g/ml、12.5g/ml、25g/ml、50g/ml、100g/ml的系列标准溶液，分别测定吸光度。以硫酸氢氯吡格雷浓度C为横坐标，以吸光度A为纵坐标，进行线性回归，回归方程为：A=0.0192C-0.0314R=0.9998。结果表明硫酸氢氯吡格雷在7.25100g/ml浓度范围内呈良好的线性关系。2.2 精密度精密称取硫酸氢氯吡格雷适量，甲醇溶解后，pH2.0盐
4、酸缓冲液稀释成氯吡格雷浓度约为25g/ml对照溶液。连续进样6次，测定吸光度，计算RSD，结果表明，RSD为0.89%，符合方法学要求，系统精密度良好。2.3 方法回收率分别精密量取硫酸氢氯吡格雷对照品储备液（氯吡格雷浓度约为1mg/ml）2.0ml、2.5ml、3.0ml于100ml量瓶中，加入空白辅料，溶出介质，摇匀后过滤，作为供试品溶液；精密量取硫酸氢氯吡格雷对照品储备液（氯吡格雷浓度约为1mg/ml）2.5ml至100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，得每1ml中约含氯吡格雷25？滋g的溶液，作为对照品溶液；取上述溶液按照分光光度法测定，计算平均回收率。结果表明，平均回收率为99.81
5、，RSD%为1.90。该方法回收率较高，能够准确测定溶出度的样品浓度。2.4 方法稳定性将氯吡格雷浓度为25g/ml的溶液对照品分别在0、2、4、6、8、10、12h时取样测定吸光度A，结果表明在室温条件下，供试品溶液12h内稳定性良好。2.5 溶出度测定方法参照2010版中国药典二部附录XC第二法溶出测定法中有关硫酸氢氯吡格雷溶出的测定方法，采用桨法装置，以1000mlpH2.0盐酸缓冲溶液作为溶出介质，转速为50rpm，分别在5、10、20、30、45、60min取出溶出杯中的溶液各10ml（同时补加等量新鲜同温的溶出介质），过滤，测定吸光度；另取硫酸氢氯吡格雷原料药适量，加入甲醇20ml
6、溶解，加入pH2.0盐酸缓冲溶液配置成浓度为25g/ml的对照溶液，同法测定，采用外标法计算不同时间点的累积释放度2。2.6 释放度数据的统计分析文章采用FDA推荐的相似因子法评价溶出度3，以确定仿制品与对照药品的溶出差异性。其公式如下4：f2=50lg1+（1/n）（Rt-Tt）2-0.5100其中Rt和Tt分别为参比制剂和实验制剂在t时间的累计释放百分率，n是取样点数。相似因子f2值趋近于100，说明曲线的相似性越好。一般f2值大于50，就可以判断参比制剂和自制制剂释放行为相似。3 市售与自制在不同pH溶出介质下的溶出曲线对比图为进一步考察自制片体外溶出与市售片Plavix的差异性，文章采
7、用“2.8”溶出度测定方法项下内容，分别考察了市售Plavix与自制样品在pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸缓冲液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液和蒸馏水的体外释放情况，分别测定自制片与市售片Plavix的溶出曲线。结果表明，自制硫酸氢氯吡格雷片与市售片在pH1.0盐酸溶液、pH2.0盐酸缓冲液、pH4.5醋酸缓冲液、pH6.8磷酸缓冲液和蒸馏水中相似因子分别为63，69，81，77，64。4 结束语结果表明，在pH1.0与pH2.0盐酸缓冲液下释放度相似因子均大于50；由于硫酸氢氯吡格雷在碱性条件下的溶解度差，因此市售片和自制片在pH4.5、pH6.8和水中并不能完全溶出。通过在pH1.0和pH2.0盐酸缓冲液中的自制片与市售片释放行为比较可以看出，自制片与市售片体外释放基本相同。参考文献1朱海彦，孙杰，张曼红.硫酸氢氯吡格雷的临床应用进展J.齐鲁药事，2010，29（11）：674-676.2WS1-（X-475）-2003Z国家食品药品监督管理局国家药品标准.国家药品标准新药转正标准47册.32011药典征求意见稿.氯吡格雷片.4夏锦辉，刘昌孝.固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析J.中国药学杂志，2000，35（2）：130-131.
