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1、超分子化学对中医药理论的特殊影响摘要 该文归纳总结超分子化学研究的现状，分析中医药可能的超分子形式，结合中医药现代化所存在问题，旨在阐述超分子化学对诠释中医药基础理论的特殊作用。与传统的由原子间化学键构成化学相比，超分子化学是以多种弱分子间相互作用的非共价键化学，体现出分子间宏观作用的表观化学属性，可诠释中医药理论的微观物质基础。人体及中药成分可以自身或相互络合、复合、螯合、包合、中和，以自组装、自组织、自识别及自复制的形式形成超分子物质；中医的经络脏腑结构可能是基于细胞内外的超分子“印迹模板”特有分子空间的孔穴通道结构；机体内及中药成分与中医经络脏腑是通过超分子孔穴通道的“印迹模板”而产生相
2、互作用。当小分子与经络脏腑产生印迹作用时，相当于人体在心脏搏血推动下，客体小分子物质在经络脏腑主体大分子的印迹模板通道按“气析”进行迁移，宏观表现出中医所述经络脏腑对小分子作用的各向异性，亦脏象；当中药成分与经络脏腑“印迹模板”通道产生作用时，宏观上表现出中药药性与药效规律。因此，中医药基础理论特殊的表达形式正是基于机体内各种分子群与经络脏腑孔穴的“印迹模板”能否匹配性地产生“气析”作用的规律宏观表达，宜用超分子化学进行诠释。中药作用的物质基础是基于包括单分子在内的超分子群混合物；中药复方配伍能显著性地改变这一“印迹模板”作用规律。在进行中医药基础理论研究时，应特别重视超分子的作用规律，这是中
3、医药理论区别于基于单分子特征作用规律所建立的现代医学最为本质的地方。 关键词 中医药基础理论；经络脏腑；脏象；中药药性；超分子；化学；物质基础；方证关联；中药；中药复方；气析；中医药现代化收稿日期 2013-06-09基金项目 国家自然科学基金项目（81073142，81173558，81270055）；国家博士点基金项目（20124323110002）；湖南省自然基金重点项目（11JJ2055）；湖南省教育厅十二五药学重点学科项目通信作者 贺福元，教授，博士生导师，主要从事中药药理学、中药药剂学、中医药超分子机制及数理特征化研究工作，Tel：（0731）5381372，E-mail： 超分子
4、化学（supramolecular chemistry）根源于配位化学，有人称之为广义配位化学（generalized coordination chemistry），是30多年来迅猛发展起来的一门交叉学科，它与材料科学、信息科学、生命科学等学科紧密相关，是当代最前沿的化学研究领域之一。这个领域起源于碱金属阳离子被天然和人工合成的大环和多环配体，即冠醚和穴醚的选择性结合。1967年C J Pederson报道了冠醚配位性能的发现，揭开了超分子化学发展的序幕。1973年，D J Cram基于在大环配体与金属或有机分子络合化学方面的研究，提出了以配体（受体）为主体，以络合物（底物）为客体的主客体化
5、学。超分子化学概念和术语是1978年J M lehn模拟蛋白质螺旋结构自组装体的研究内容而引进的，在一定程度上超越了大环与主客体化学而进入了所谓“分子工程”领域，即在分子水平上制造有一定结构的分子聚集体而起到一定的特殊性质的工程，并进一步提出了超分子化学即“超越分子的化学”的概念。“基于共价键存在着分子化学领域，基于分子组装体和分子间键而存在着超分子化学”是对分子与超分子化学的中肯诠释。自从1987年Pederson，Cram和Lehn因为对超分子化学领域的杰出贡献而获得该年度的诺贝尔化学奖以来，超分子化学便蜚声世界，受到了科学界和大众的广泛关注1。分子化学是原子之间通过化学键作用形成分子，是
6、以分子为研究对象的化学，可称为特征化学；而超分子化学是以多种弱相互作用力而非化学键为基础，是由多个分子通过这种弱的分子间非共价键的相互作用为研究对象的化学，和原子间由化学键作用而形成分子的化学不同，超分子化学是研究分子间相互作用的科学，也可以称为表观化学2-3。超分子化合物是由主体分子和一个或多个客体分子之间通过非共价键作用而形成的复杂而有组织的化学体系。主体通常是富电子的分子，可以作为电子给体，如碱、阴离子、亲核体等；客体是缺电子的分子，可作为电子受体，如酸、阳离子、亲电体等。超分子体系中主体和客体之间不是经典的配位键，而是分子间的弱相互作用，即氢键、主客体作用、静电作用、-堆积作用等，其键
7、能大约为共价键的5%10%，且具有累加性，但形成的基础是相同的，都是分子间的协同和空间的互补，因此可以认为，超分子化学是配位化学概念的扩展。中医药基础理论是中华民族几千年同疾病临床斗争的结晶，其正确性与科学性不容置疑。众所周知，中医药理论是建立在对人体有序的多分子群作用基础上的宏观规律表征，长期以来大家多是从宏观方面寻找解决问题的线索，对于能否从微观物质基础层面找到诠释物质基础多持否认的态度，并且认为这是中医药理论区别于西医的固有特点，这些观点容易强化“中医药不存在微观物质属性”的观点。这主要有2个原因，一是中医药长期的宏观思维阻碍了以体现中医药理论为核心的微观物质的寻找，从思想上固执地认为找
8、不到，也不想怎么找到，这多体现在中医药院校的人才思维之中；二是长期寻找无果，由于对现代非医学科学缺乏系统而精心的学习，没有找准现代非医学科学理论，只牵强附会地将中医药理论与现代科学凑合，多借助现代科学仪器设备从“静态”的角度进行人体观察，却试图找到能反映宏观“动态”中医药理论的微观物质基础，其结果注定要失败，这多体现在非中医药院校的人才思维之中。由于中医药理论的微观物质运行规律长期不明，累遭非中医人士的诟病，因此能否从微观层面找到中医药理论化学作用的本质规律是能否诠释中医药理论并为现代社会所接受（所谓的中医药现代化）的关键，长期萦绕在作者心头。近年作者在研究网络药理学的成分群与网络靶点的作用规
9、律、在研究中药“穴药”法归经理论、在研究单成分的构效关系时，首次接触到了超分子化学，发现两者有天然渊源关系，这种大小分子群间作用的印迹模板（钥匙）关系理论正是整合人体“海洋般”分子群相互作用而表现出的宏观规律，阐述中医药理论的“不二法门”理论。因此，本文先从超分子化学的研究现状入手，然后与中医的经络脏腑理论与中药药性理论结合，剖析人体大小分子群作用的超分子运行规律，证明能从微观物质作用规律层面上勾画出中医药基础理论，据此可提出中医药基础理论微观与宏观现代化的途径与框架图。 1 超分子化学的研究现状1.1 超分子化学研究的3个阶段超分子化学研究经过了主客体化学、分子识别化学和自组装化学3个发展阶
10、段。主客体化学是以主体洞穴包裹客体小分子而形成超分子，为超分子研究的起初阶段，只追求特异的非化学键组成的超分子特异性结构；分子识别化学与医学有历史渊源，早源于免疫学的抗体与抗原识别化学，抗体依抗原表面决定簇识别而合成抗体，两者结合可形成巨大的超分子；自组装化学是基于既有氢键供体又有氢键受体的易形成氢键的分子，或基于既有电子供体又有电子受体的易形成传荷络合物分子，当这种分子以特定的结构存在时会自组装成高分子聚合物。当然，这3个过程不是严格的顺承关系，而是相互渗透和相互关联的。例如，在模拟细胞膜的研究中，超分子化学家就同时运用了主客体化学和超分子自组装化学的知识和手段。荷兰的Reinhoudt率先
11、提出了分子印刷板（molecular-printboard）的新概念4，即将修饰有主体分子（自组装单分子层）的表面作为分子印刷板。这种富集了大量主体分子的表面像自然界的细胞膜一样具有表面识别位点，在这种表面上，客体分子通过超分子相互作用可以有效定位。由超分子化学研究的3个阶段可知，其理论将对中医药基础理论的解释将会产生重大而深远的影响。1.2 超分子中的主要主体化合物超分子的主体化合物是指构成超分子印迹孔穴（通道）的化合物，其中潜在特异的可结合的模板分子，两者为钥锁关系。在超分子化学的发展过程中，越来越多的主体分子被发现或者合成，目前经典的超分子化学中的主体化合物如下。1.2.1 冠醚配合物
12、这是最早发现和研究的化学超分子物质。冠醚一般是具有（CH2CH2X）重复结构单元的大环化合物，其中X代表杂原子。从环上所含杂原子来看，冠醚化学己从最初的全氧冠醚发展到硫、硒、氮、磷、砷、硅、锗和锡等杂冠醚。冠醚化合物都具有确定的大环结构，不像一般非环配体那样，只是在形成金属配合物时才形成环5。1.2.2 环糊精和环糊精包合物 环糊精（cyclodextrin，CD）也称作环聚葡萄糖，是由若干D-吡喃葡萄糖单元环状排列而成的一组低聚糖的总称。它具有圆筒状疏水性内腔和亲水性外沿，与柔性的开链类似物相比具有特别的物理和化学性质。Villiers于1891年通过用酶降解淀粉发现了环糊精并分离出来，19
13、04年Scharidinerge表征它们为环状低聚糖，1938年Freudenberg等把它们描述成吡喃葡萄糖单元通过-1，4-糖苷键连接构成的大环化合物。迄今为止，己有不少专著与若干长篇综述、多于1 400个以上的专利和数以千计的文章描述环糊精及其包合物的结构、性质和应用。在药剂学上已有广泛的应用，多采用-环糊精。含有环糊精结构的自组装体己经被应用到分子识别6、药物输运7、超分子凝胶8和微反应器等领域。我国著名化学家徐光宪院士曾经特别指出环糊精超分子科学是21世纪化学领域11个突破口之一9。1.2.3 杯芳烃 杯芳烃是一类对位烷基苯酚通过亚甲基在酚羟基邻位连接而构成的一类大环化合物，是酚醛树
14、脂缩合的环状化合物。最有代表性的是20世纪40年代Zinke等用对叔丁基苯酚和甲醛在氢氧化钠存在下加热得到的由对叔丁基苯酚结构单元和亚甲基交替连接的四聚体。该化合物的分子模型表明它的形状像一个杯子或花瓶，故称之为杯芳烃。在杯芳烃p-tert-butylcalix（n）-arene的杯状结构底部紧密而有规律地排列着n个酚羟基，而杯状结构的上部具有疏水性的空穴。前者鳌合和输送阳离子，后者则能与中性分子形成配合物。由于杯芳烃的这种独特的结构，离子和中性分子均可作为其形成配合物的客体。1.2.4 瓜环 瓜环是一类由n个甘脲单元和 2n个亚甲基桥联起来的大环化合物，具有刚性疏水性穴腔及亲水性端口的特殊结
15、构，与客体作用后有可能改变客体物质的理化性质，使得瓜环成为超分子化学的重要主体之一。瓜环作为一种潜在的药物运转、缓释或控释载体，药物与瓜环作用后，可显著地改变药物性质。瓜环是继冠醚、环糊精和杯芳烃等大环化合物之后的一类新型大环化合物10-11。1.2.5 其他类型的大环化合物 葫芦脲：由尿素、乙二醛和甲醛之间的简单反应获得的大环化合物12。葫芦脲与环糊精或其他大环化合物相比，其另一特征是具有更加刚性的结构；卟啉和酞菁：卟啉是在卟吩环上拥有取代基的一类大环化合物的总称。卟吩是由4个吡咯环和4个次甲基桥联起来的大共轭体系；卟吩分子中4个吡咯环的8个位和4个中位的氢原子均可被其他基团所取代，生成各种
16、各样的卟吩衍生物，即卟啉。酞菁是与卟啉结构相近的大环化合物。卟吩环“中位”上的碳原子被氮原子取代即为酞菁。环上未曾和氢结合的氮原子可以接受2个质子，形成正二价离子；已和氢结合的氮原子又能给出2个质子，形成负二价的离子，而同正价的金属离子形成配合物。卟啉和酞菁阴离子对过渡金属离子有很强的配位能力13；环肽：环肽是以多个氨基酸的肽键构成的环状化合物，广泛存在于自然界中，已报道的环肽大多来自于海棉状和海洋中的节肢动物等低等生物中，实际上环肽和类环肽也广泛存在于微生物、真菌、藻类和高等植物，并在生物体的生命活动中扮演着重要的角色。除此，还有杂多酸类、多胺类、树状、液晶类等超分子化合物14。1.2.6 人体巨复超分子体 首先人体内的单分子、超分子通过自组织、自组装、自识别与自复制组成一定功能的超分子，在众多小分子模板基础上进行超分子主体结构的合成，如参与的各种生化代谢反应酶合成、基于氨基
