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1、青霉素的提取工艺及其设备 青霉素 简介发现化学结构化学式理化性质抗菌作用和临床应用中空纤维更新膜技术青霉素G的提取实验发酵过程的工艺控制青霉素的生产工艺流程发酵液的预处理青霉素的提炼工艺过程液膜技术 青霉素简介青霉素简介 简介 青霉素 Penicillin 又被称为青霉素G 盘尼西林 配尼西林 青霉素钠 苄青霉素钠 青霉素钾 苄青霉素钾 青霉素是抗菌素的一种 是指从青霉菌培养液中提制的分子中含有青霉烷 能破坏细菌的细胞壁并在细菌细胞的繁殖期起杀菌作用的一类抗生素 是第一种能够治疗人类疾病的抗生素 青霉素类抗生素是 内酰胺类中一大类抗生素的总称 青霉素的发现 青霉素的发现者是英国细菌学家弗莱明
2、1928年的一天 弗莱明在他的一间简陋的实验室里研究导致人体发热的葡萄球菌 由于盖子没有盖好 他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层青霉菌 这是从楼上的一位研究青霉菌的学者的窗口飘落进来的 使弗莱明感到惊讶的是 在青霉菌的近旁 葡萄球菌忽然不见了 这个偶然的发现深深吸引了他 他设法培养这种霉菌进行多次试验 证明青霉素可以在几小时内将葡萄球菌全部杀死 弗莱明据此发明了葡萄球菌的克星 青霉素 青霉素的化学结构 青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素 本类基本结构均含有母核 6 氨基青霉烷酸 6 APA 和侧链 CO R 母核由噻脞环 A 和 内酰胺环 B 拼合而成 为抗菌活性重要部分 内酰胺环破坏后抗菌活
3、性消失 侧链则主要与抗菌谱 耐酸 耐酶等药理特性有关 青霉素分子结构球棍模型 化学式 青霉素化学本质 盐酸巴氨西林 其化学名为1 乙氧甲酰乙氧6 D 2 氨基 2 乙酰氨基 青霉烷酸盐酸盐 分子式 C16H18N3O4S HCl分子量 384 5青霉素它不能耐受耐药菌株 如耐药金葡 所产生的酶 易被其破坏 且其抗菌谱较窄 主要对革兰氏阳性菌有效 青霉素G有钾盐 钠盐之分 钾盐不仅不能直接静注 静脉滴注时 也要仔细计算钾离子量 以免注入人体形成高血钾而抑制心脏功能 造成死亡 抗菌作用和临床应用 青霉素作为第一个应用于临床的 内酰类抗生素 至今己有近70年的历史 他是通过干扰细菌细胞壁的形成达到抗
4、菌作用 临床主要用于治疗有革兰氏阳性菌引起的疾病 如脑膜炎 肺炎等 青霉素还是合成青霉素类及头孢类抗生素的重要中间体和原料 但每次使用青霉素前必须做皮试 以防过敏 青霉素理化性质 1 不耐热 一般保存于冰箱中 但青霉素盐的结晶纯品 在干燥条件下可于室温保存数年 2 水溶液不稳定 20万u ml水溶液于30 放置24h效价下降56 3 肌肉注射吸收快而安全4 作用快 维持时间短 新型提取技术 中空纤维更新液膜 2004年张卫东等将中空纤维包容膜技术与纤维膜萃取器技术结合起来 提出新型的 中空纤维更新液膜 采用中空纤维更新液膜实现了从发酵滤液中同步分离和富集青霉素的新型提取工艺 与现行的醋酸丁酯溶
5、剂萃取工艺相比 萃取和反萃取在同一设备内进行 省去了冷却和溶剂的蒸馏回收提纯过程 极大的简化了工艺流程 所需设备体积小 溶剂消耗量小 后续处理简单 新工艺降低了生产能耗 提高了提取效率 降低了生产成本 具有更高的经济价值 中空纤维更新液膜原理 该技术利用疏水性中空纤维膜与有机相间的亲和力 依靠在管程流体中预先加入分散的有机相小液滴与纤维壁面的浸润性和界面张力 在纤维管内侧形成一层极薄的有机相液膜 利用流体流动过程中形成的剪切力 形成了管程流体内的有机相小液滴与所形成的液膜层的更新融合过程 从而极大提高了过程的传质效率 并有效解决了液膜过程缺乏长期稳定性的问题 另一方面 中空纤维更新液膜过程采用
6、反应萃取机理代替传统溶媒萃取过程中的物理萃取机理 通过在有机液膜相中添加流动载体DOA 二辛胺 的方式 可极大的提高过程的传质效率 放宽了过程的操作条件 可以在青霉素较稳定的pH值 pH5 7 和温度范围内进行操作 最大程度上避免青霉素的降解损失 青霉素的提取实验 中空纤维更新液膜中空纤维更新液膜实验采用9 43mg ml的青霉素溶液 用磷酸盐缓冲溶液调节PH值到5 0 料液相总体积为500ml 有机相采用22 的TBP 3 异辛醇 煤油 总体积用量为30ml 反萃相用0 1mol l的Na2co3溶液用10 的硫酸调节PH到7 01 总体积为200ml 青霉素G通过蠕动泵流经中空纤维膜器的壳
7、程有机相和反萃相的混合液经充分搅拌混合后流经中空纤维膜器的管程 两侧流体采用循环逆流操作 操作温度为室温18 C 中空纤维更新液膜提取工艺流程图 采用中空纤维更新液膜实现了从发酵滤液中同步分离和富集青霉素的新型提取工艺以碳酸钾溶液作为接收相 DOA 二辛胺 异辛醇 煤油作为有机相 在常温条件下提取模拟发酵滤液中的青霉素 如图所示 采用中空纤维更新液膜技术提取青霉素G 由于中空纤维更新液膜的传质强化作用 可在实验进行到90min时实现液膜过程的逆浓度梯度传递 传质速率较快 实验结果所用时间较长是为了避免壳程非理想流动等情况的影响 所用膜器的尺寸较小 填装因子较低 传质面积较小 仅为5 48 10
8、 m 若采用长1m 内径0 1m的商用中空纤维膜器 传质面积可高达60m 则可极大地提高处理速率 青霉素的生产工艺流程 菌种孢子制备 包括罐内 种子制备发酵发酵液预处理提取及精制成品检验成品包装青霉是生产青霉素的重要菌种 且目前发现的几百种 其中产黄霉素 点霉素等都能产生大量的青霉素 菌种选育方法 菌种自然选育 诱变育种 杂交育种 原生质体融合 发酵过程的工艺控制 生产原理 发酵液的预处理 发酵液中的杂质很多 其中对提取影响最大的高价无机离子 钙 镁 铁离子等 和蛋白质 因此要先除杂 1 单级萃取 包括一个混合器和一个分离器 料液F和溶剂S加入混合器中经接触达到平衡后 用来分离得到的萃取液F和
9、萃余液R 2 多级错流萃取 料液经萃取后 萃余液在于新鲜萃取剂接触 在进行萃取 此方法萃取较完全 3 多级逆流萃取 在第一级中加入料液 并逐渐向下一级移动 而在最后一级中加入萃取液 并逐级向前一级移动 青霉素的提炼工艺过程 过滤 萃取 洗涤 共沸结晶 过滤 干燥 成品 反萃取 青霉素提纯工艺流程简图 醋酸丁酯萃取工艺流程图 在青霉素提取工艺中 应用最广泛的是溶剂萃取法 工艺流程图见图1 大多采用醋酸丁酯为萃取剂 以D925m为破乳剂 以10 H2SO4调节滤液的pH值 料液pH值为1 8 2 2 相比为1 2 1 2 5 温度5 14 反萃取过程采用碳酸氢钾或碳酸钾水溶液为反萃取剂 液膜技术
10、1 液膜技术将萃取和反萃过程耦合起来 具有非平衡传质的特点 并可利用其载体促进迁移的传质机理 具有传质推动力大 试剂消耗量少 传质效率高等优点 可以有效降低能耗 减少环境污染 现已成为传质与分离领域的研究热点之一 目前 虽然如支撑液膜 乳化液膜等技术在青霉素提取中已有一定的研究 2 典型的液膜技术 萃反串级技术 2 乳化液膜技术 3 支撑液膜 4 其他新型液膜技术包括流动液膜技术 液体薄膜渗透萃取技术 中空纤维包容液膜技术等等 3 优点 1 传质催动力大 所需分离级数少 2 溶剂相用量很少 是得一些昂贵的萃取剂也得以应用 3 可以实现 逆浓度梯度传递 醋酸丁酯溶媒萃取工艺与中空纤维更新液膜提取
11、工艺比较 新 旧2种提取工艺物料衡算比较 以日处理360t发酵液为基准 原料 产物旧工艺用量 产量 t 新工艺用量 产量 t 发酵液360 0360萃取剂损失量13 1 16 3 醋酸丁酯 7 0 7 DOA 30 异辛醇 煤油 反萃液36 0140 0 0 5M碳酸钾溶液 提取过程中洗涤用水36 00 0青霉素G9 810 4 中空纤维更新液膜提取工艺经济效益评价 优点 1 提取效率高 产量大 新工艺提取青霉素G总收率约为80 2 萃取剂损失量较少 新工艺中采用的混合萃取剂均微溶于水 其损失量小于发酵滤液量的1 0 3 后续处理简单 新工艺所采用萃取剂 7 DOA 30 异辛醇 煤油 中的3
12、种物质均微溶于水 完成提取过程后 只需经过简单的分相处理即可重复利用 4 过程能耗低 可在常温条件下操作 可极大减少能量消耗 且不需要对循环使用的萃取剂进行蒸馏提纯以及对萃余液中的溶剂进行蒸馏回收过程 故能耗大大降低 中空纤维更新膜技术的应用 举例 1 利用中空纤维更新液膜处理含铬铜钴废水 2 中空纤维更新液膜技术实现同级萃取 反萃的方法 3 中空纤维更新液膜在己内酰胺精制中的应用 4 利用中空纤维更新液膜技术从稀溶液中提取柠檬酸等等 缺点 中空纤维膜器使用寿命有限 清洗较困难 会在一定程度上导致设备投资增大 中空纤维超滤膜 4寸中空纤维超滤膜 型号U中空纤维超滤膜 青霉素 生产车间 参考文献
13、 1 江滨 李桂东 韩涛 发现与发展 造福人类的青霉素 医药历史 2000年 2 吴金川 何志敏 姚转义 反胶团酶反应 膜分离技术的研究进展 J 化学工程 1999 27 2 27 30 3 侯太平 刘世贵 膜技术对肉毒发酵液纯化重视应用研究 J 膜科学和技术 1996 16 4 13 16 4 MaheshV GregoryF CharlesH Equilibriafortheadsorptionofantibioticsontoneutralpolymericsorbents Experimentalandmodelingstudies J BiotechnolBioeng 1995 47
14、 215 226 5 GeorgeFB PhenoxymethylPenicillinManufacture GB833060 P 1960 6 VyasSN PatwardhanR PadhyeVM Ionexchangersfortherecoveryofpenicillinfromitswaste J SepSciTechnol 1980 15 2 111 7 谌竞清 于立军 赵永欣 等 强碱性树酯从水 正丁醇溶液中吸附青霉素G研究 J 化学工程 1999 27 3 8 13 8 朱澄云 莫凤奎 朱金良 等 乳状液膜法从发酵液中提取青霉素的研究 J 膜科学与技术 2000 20 6 55 57 参考文献 9 张卫东 李爱民 李雪梅 等 液膜技术原理及中空纤维更新液膜 J 现代化工 2005 25 4 66 68 10 RenZQ ZhangWD LiHS etal Masstransfercharacteristicsofcitricacidextractionbyhollowfiberrenewalliquidmembrane J ChemEngJ 2009 146 220 226
