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1、靶向药物的分类及适应症 第九人民医院姜斌教授 上海交通大学医学院 TargetedTherapies Erlotinib Chemotherapy Inhibitionofprogrammedcelldeath apoptosis Tumorcellproliferation Tumorcellinvasionmetastasis Developmentoftumorvasculature angiogenesis 目前已知有31条细胞信号通路 432个信号蛋白的679个磷酸化位点 1997年 抗CD20利妥昔单克隆抗体 美罗华 标志着肿瘤靶向治疗的开始100余种在临床验证中 临床常用靶点药物
2、 按药物作用机制 靶点不同 肿瘤靶向药物分类 小分子化合物 易瑞沙 吉非替尼 特罗凯 厄洛替尼 多吉美 索拉非尼 格列卫 伊马替尼 索坦 舒尼替尼 等口服给药 运输储存要求简单 生产成本低 单抗大分子类 美罗华 利妥昔单抗 赫赛汀 曲妥珠单抗 爱必妥 西妥昔单抗 和安维汀 贝伐单抗 等静脉给药 运输储存要求高 生产成本高 靶向性原理 小分子化合物 理化结合 类似配体 受体结合 通常和激酶的ATP结合位点特异性结合 抗体 通过抗体 抗原特异性结合 小分子靶向药物 作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物目前多数是一些酶的抑制剂 例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂 重要靶点 蛋
3、白激酶 人类有518种蛋白激酶 90种酪氨酸激酶在各种肿瘤中相互交织 ManningG etal Science2002 298 1912 34 蛋白酶抑制剂与各种酶结合情况 volume10number4 2009natureimmunology 抗EGFR类药物 CiardielloF NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR活化信号转导途径 NEnglJMed2008 358 1160 1174 抗EGFR单抗的作用机制 NormalEGFRFunction CellProliferation Antiapoptosis Angiogenesis GeneTran
4、scriptionCellCycleProgression 配体受体结合 受体二聚化 ATP结合 受体磷酸化 信号传导 细胞膜 EGFR小分子靶向药物 TKIs 肿瘤细胞死亡 Nivolummab Nivolummab 目前批准上市的EGFR抑制剂 K RAS野生型结直肠癌 头颈部鳞癌 全人源型单抗 IgG2 Panitumumab帕尼单抗 K RAS野生型结直肠癌 头颈部鳞癌 NSCLC 人鼠嵌合型单抗 IgG1 Cetuximab昔妥西单抗 NSCLC 可逆性TKI quinazoline derivativemolecule Gefitinib吉非替尼 NSCLC 胰腺癌 可逆性TKI
5、quinazoline derivativemolecule Erlotinib厄罗替尼 批准适用症 分子特性 药物 NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR抑制剂的功能和药理学特点 不能 可以 ADCC作用是某些单抗的抗瘤机制之一 如cetuximab 但是在panitumumab没有发现 激活宿主免疫反应 有关 有可能 因为目前还不了解EGFR胞外区突变情况 活性与EGFR突变有关 可以 可以 抑制EGFR信号转导 不可以 但不可逆抑制剂可以诱导EGFR下调 降解 可以 诱导EGFR内化 下调 降解 抑制细胞增殖 G0 G1停滞 余同前 抑制肿瘤细胞增殖 G1停滞
6、抑制VEGF产生 从而抑制肿瘤诱导的血管形成和肿瘤细胞侵犯 并可能加强细胞毒药物的活性 增加放疗效果 对细胞影响 与ATP竞争性结合胞内TK区域 抑制受体磷酸化 大多是可逆的 不可逆的正在临床试验中 与胞外受体结合 阻止配体与受体结合形成二具体 机制 可以抑制EGFR家族一个或多个受体 有的同时还可以抑制其它生长因子受体 如VEGFR EGFR特异性 靶点特异性 低分子化合物 400 600kD 重组免疫球蛋白 150 180kD 结构 口服 一般qd 静脉 qWorBiw 给药途径 小分子酪氨酸激酶抑制剂 单抗 特点 NEnglJMed2008 358 1160 1174 EGFR抑制剂在肺
7、癌中的应用 NSCLC已进入驱动基因决定治疗选择的时代 HornL PaoW JClinOncol2009 26 4232 5 中国和日本腺癌中EGFR突变驱动基因50 1 Wu etal JSMO20112 Mitsudomi etal JJCO2010 日本2 中国1 2015NCCN指南 晚期NSCLC治疗路径 NCCNguidelineNSCLC2015 V1 晚期NSCLC 明确组织学分型 足够的组织标本进行分子检测 鳞癌 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测 ALK突变 ROS1阳性 RET EGFR突变 ALK基因 EGFR突变 ALK基因 ALK基因未知
8、EGFR突变未知 不推荐常规进行EGFR突变与ALK检测 除非在不吸烟和获取小活检标本的患者 PS0 2分患者进入一线化疗 进入一线治疗 PS0 2分患者进入一线化疗 PS0 2分患者进入一线化疗 明确组织学类型 明确分子分型 EGFR常见和罕见突变的检测 EGFR突变状态检测 EGFRM 常见 罕见 外显子19Del19 外显子21L858R 外显子18G719x 外显子20S768I 外显子21L861Q ShepherdFA etal ASCO2015poster7539 外显子20T790M IPASS临床研究结果 TonyS Moketal GefitiniborCarboplati
9、n PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma NEnglJMed2009 361 947 57 IPASS临床研究结果 TonyS Moketal GefitiniborCarboplatin PaclitaxelinPulmonaryAdenocarcinoma NEnglJMed2009 361 947 57 BR 21 厄罗替尼提高OS PFS Shepherd NEJM2005 353 123 132 ErlotinibgrantedFDAapprovalinNovember2004 吉非替尼或厄罗替尼 对于EGFR突变的晚期NSCLC患者 一线选择吉非替
10、尼或厄洛替尼治疗对于无EGFR突变晚期NSCLC患者 采用联合化疗作为一线治疗 EGFR突变情况 3016例分析 EJC20064217 从2个病例开始 病例1 吴 女 78岁 2014年8月确诊为肺腺癌多发骨转移 EGFR基因突变检测 L861Q 于2014年8 18 8 28 9 3三次检测血中肿瘤标志物CEA均 1000ng ml 病例2 陈 女 67岁 2011年7月确诊为肺腺癌多发骨转移 EGFR基因突变检测 L858R T790M 于2011年7 11 8 20 二次检测血中肿瘤标志物CEA均增高 但小于100ng ml 罕见突变者的PFS明显低于经典突变者 7 7VS11 4 O
11、S也少了10 6月 Exon19和21的经典突变和罕见突变 各2种 患者的PFS曲线对比 EGFRTKInhibitors Rash Clinicalpredictor RashPhaseIItrialoferlotinibinNSCLC 57ptsAcneiformrashoccurredin75 Clark ASCO2003Abstract786 PhaseIIITrialsINTACT 1 INTACT 2 TALENT TRIBUTE Gefitinib erlotinib 化疗与单独化疗治疗NSCLC相比没有显示任何优势但是erlotinib 吉西他滨治疗进展性胰腺癌的 期临床试验
12、PA3试验 显示中位生存期较单用吉西他滨组延长 1 耐药突变 T790M突变 50 FDA2015 11月批准Osimertinib AZD9291 2 旁路激活 MET基因扩增 20 3 原因不明 EGFR TKI继发耐药 肺癌其它驱动基因 1 Her 2基因突变 2 2 BRAFV600E基因突变 2 3 C MET基因突变4 ROS 1基因融合 2 5 RET基因融合 1 NSCLC临床亚组的不同反应 NEnglJMed 2005 353 123 132 Lancet 2005 366 1527 1537 0 1 大细胞癌 20 15 腺鳞癌 0 33 鳞癌 44 2 52 腺癌 4 5
13、 66 吸烟 65 7 35 不吸烟 48 3 29 女 16 7 72 男 25 7 101 NSCLCs EGFR突变率 总数 临床特征 ClinicalOncology 2006 18 635 西妥昔单抗在结直肠癌中的应用 RAS蛋白与EGFR RAS蛋白是EGFR通路的关键信号蛋白 可影响细胞增殖阻断EGFR可阻断该通路KRAS基因突变可导致RAS蛋白持续激活 从而使EGFR阻断无效在45 的患者中出现KRAS突变 称为KRAS突变型 不存在KRAS突变的KRAS野生型 约占55 AdaptedfromRobertsDer Oncogene2007 PFS KRASwild type
14、0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Months Progression freesurvivalestimate Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI KRASwild type n 348 HR 0 68 p 0 017mPFSCetuximab FOLFIRI 9 9monthsmPFSFOLFIRI 8 7months 1 yearPFSrate25 vs43 NEJM2009 PFS KRASmutant KRASmutant n 192 HR 1 07 p 0 47m
15、PFSCetuximab FOLFIRI 7 6monthsmPFSFOLFIRI 8 1months 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Months 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Progression freesurvivalestimate VanCutsem NEJM2009 Cetuximab FOLFIRI FOLFIRI 临床研究证实 对于KRAS突变的mCRC患者 EGFR抑制剂不能获得更好的生存获益 VanCutsem etal ASCOGI2010 BypassPathwaysandEGFRResistan
16、ce 其他生物标志物对西妥昔单抗疗效可能的影响 每个基因突变状态检测后 有效率增加的效果图 KRAS检测 KRAS突变率 41 2 PIKex 20检测 KRAS BRAF NRAS野生型中PIKex 20突变率 3 1 BRAF检测 KRAS野生型中BRAF突变率 7 2 NRAS检测 KRAS BRAF野生型中NRAS突变率 4 8 四基因野生型比例 50 4 RR 24 2 RR 36 3 RR 38 4 RR 39 9 RR 41 2 DeRoockW et al LancetOncology2010 11 8 753 62 绿色代表有效患者的比例 红色代表无应答者 第一个柱状图为未检测基因人群的有效率 下半部分的柱状图代表突变型肿瘤的有效率 上半部分柱状图代表野生型肿瘤的有效率 新RAS状态 新型RAS突变 在KRASexon2野生型患者中 在KRAS外显子3 4或NRAS基因外显子2 3 4中仍可存在低频突变 突变比占KRASWT中近20 定义 RAS野生 KRAS外显子2野生 且KRAS外显子3 4和NRAS外显子1 2 3 4都野生RAS突变 任意KRAS外显子2 3
