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1、河南中医学院工艺设计说明书年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计目录第一章 工艺概述2第二章 工艺路线9第三章 工艺流程12第四章 物料衡算17第五章 设备选型19第六章 能量衡算25能量平衡表26第七章 车间工艺平面布置说明27第八章 建厂条件及厂址选择31第九章 经济分析34第一章 工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊(胶丸)、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物,或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球,充填于空心胶囊中制成;软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中,可用滴制法或压制法制备;肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得,或用肠溶材料包
2、衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得,不溶于胃液,但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用,也可供其他部位如直肠、阴道、植入等使用。 胶囊剂的主要特点有:可掩盖药物不良臭味和刺激性,外形整洁、便于识别、携带,使用方便;药物分散、溶出快,血药浓度达峰时间比片剂短,有较高的生物利用度;不稳定的药物,如维生素、抗生素等,装入胶囊后可提高稳定性;药物可以不同形态装入胶囊,以适应不同性质药物的吸收和使用;可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂,以满足各种医疗用途的需要。但有些药物不能制成胶囊剂,如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。药品标准规定胶囊剂应整洁,
3、不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象,并应无异臭;应按照中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查,应符合规定。胶囊剂应密封贮存,存放环境温度不应过高,湿度适宜,以防止发霉、变质。硬胶囊一般性质量要求(1)硬胶囊内容物的含水量 中国药典2000版规定内容物含水量不得超过9.0。(2)空胶囊的质量 根据GB 1373192,对药用明胶囊的技术要求包括:外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。(3)装量差异 硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、黏性等有关,最主要的还是所用的充填工艺,手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。1.2 诺氟沙星的历史1962年Lesher发表
4、第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成2万个衍生物已可成为药品60多个诺氟沙星 。日本于1978年开发成功,属第三代喹诺酮酸类药。已在60多个国家、地区批准上市。以3-氯-4-氟苯胺为原料,经与EMME缩合、环合,再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物,是通过抑制DNA旋转酶而作用的广谱抗菌药,其抗菌活性仅为环丙沙星的1/4。1986年10月获FDA批准上市,2000年,希雷公司的产品Noroxin在世界主要医药市场的销售额为1.1亿美元。2001年胶囊产量仍然较大,总产量达46.76亿粒,其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大,占
5、主要生产厂产量的39.28。输液有11家企业生产,产量为656.14万瓶,滴眼液1780.48万支。诺氟沙星是大众化用药,2002年全国重点城市样本医院用药已下降到370万元1。由于上市时间早,其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药目录的诺氟沙星生产厂家达到数百家,市场分散。米内网-诺氟沙星企业竞争格局显示,2012年诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安药业(14.29%)、天津中央药业(12.48%)及上海中西三维药业(11.67%)。随着我国经济稳步、健康、持续发展,诺氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的发展,其生产和消费实现了快速增长,预计未来5年将出现新一轮发展
6、高峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的发展趋势的分析认为,国内生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度,可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题,实现我国的工业化生产,这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力,促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。1.3诺氟沙星概述诺氟沙星,别名:力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭,味微苦;在空气中能吸收水分,遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶,在水或乙醇中极微溶解,在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素,其作用主要是
7、针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。1.4 诺氟沙星的性质分子式:C17H20FN3O3CH3SO3H2H2O相对分子量:465.49熔点:300在水中溶解度(25):20%(g/ml)本品的水溶液颜色为无色或微黄色含量:99.0%1.5 诺氟沙星的应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药,具广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆 诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高,对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科的大部分细菌,包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活
8、性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂,通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药理作用 氟沙星 本品为氟喹诺酮类抗菌药,具广谱抗菌作用,尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高,对下列细菌在体外具良好抗菌作用:肠杆菌科的大部分细菌,包括枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂,通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单
9、位,抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。药代动力学空腹时口服吸收迅速但不完全,约为给药量的30%40%;广泛分布于各组织、体液中,如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等,但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%,血消除半衰期(t1/2b)为34小时,肾功能减退时可延长至69小时。单次口服本品400mg和800mg,经12小时血药浓度达峰值,血药峰浓度分别为1.41.6mg/L和2.5mg/L。肾脏(肾小球滤过和肾小管分泌)和肝胆系统为主要排泄途径,26%32%以原形和小于10%以代谢物形式自尿中排出,自胆汁和(或)粪便排出占28%30%。尿液pH影响本品的
10、溶解度。尿液pH7.5时溶解最少,其他pH时溶解增多。适应症适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。用法用量 1大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染 一次400mg,一日2次,疗程3日。2其他病原菌所致的单纯性尿路感染 剂量同上,疗程710日。3复杂性尿路感染 剂量同上,疗程1021日。4单纯性淋球菌性尿道炎 单次8001200mg。5急性及慢性前列腺炎 一次400mg,一日2次,疗程28日。6肠道感染 一次300400mg,一日2次,疗程57日。7伤寒沙门菌感染 一日8001200mg,分23次服用,疗程1421日。不良反应 1胃
11、肠道反应 较为常见,可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反应 可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3过敏反应 皮疹、皮肤瘙痒,偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4偶可发生:(1)癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。(2)血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。(3)静脉炎。(4)结晶尿,多见于高剂量应用时。(5)关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低,多属轻度,并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星的注意事项1. 本品宜空腹服用,并同时饮水250ml。2由于目前大肠埃希菌对诺
12、氟沙星耐药者多见,应在给药前留取尿标本培养,参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿pH值在7以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生,宜多饮水,保持24小时排尿量在1200ml以上。4肾功能减退者,需根据肾功能调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光,如发生光敏反应需停药。6葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品,极个别可能发生溶血反应。7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重,呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。8肝功能减退时,如属重度(肝硬化腹水)可减少药物清除,血药浓度增高,肝、肾功能均减退者尤为明显,
13、均需权衡利弊后应用,并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者,例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用,有指征时需仔细权衡利弊后应用。孕妇及哺乳期妇女用药曾用猴进行繁殖研究,剂量高达人用量的10倍,发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而,在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究,因此本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg本品时,乳汁中不能检出该药。然而,由于研究剂量较小,且本类药物的其他品种经乳汁分泌,加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应,乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。儿童用药 18岁以下的患者禁用。老年患者用药
14、老年患者常有肾功能减退,因本品部分经肾排出,需减量应用。药物相互作用1尿碱化剂可减少本品在尿中的溶解度,导致结晶尿和肾毒性。2本品与茶碱类合用时可能由于与细胞色素P450结合部位的竞争性抑制,导致茶碱类的肝清除明显减少,血消除半衰期(t1/2b)延长,血药浓度升高,出现茶碱中毒症状,如恶心、呕吐、震颤、不安、激动、抽搐、心悸等,故合用时应测定茶碱类血药浓度和调整剂量。3环孢素与本品合用,可使前者的血药浓度升高,必须监测环孢素血浓度,并调整剂量。4本品与抗凝药华法林同用时可增强后者的抗凝作用,合用时应严密监测患者的凝血酶原时间。5丙磺舒可减少本品自肾小管分泌约50%,合用时可因本品血浓度增高而产生毒性。6本品与呋喃妥因有拮抗作用,不推荐联合应用。7多种维生素,或其他含铁、锌离子的制剂及含铝或镁的制酸药可减少本品的吸收,建议避免合用,不能避免时在本品服药前2小时,或服药后6小时服用。8去羟肌苷可减少本品的口服吸收,因其制剂中含铝及镁,可与氟喹诺酮类螯合,故不宜合用。9本品干扰咖啡因的代谢,从而导致咖啡因清除减少,血消除半衰期(t1/2b)延长,并可能产生中枢神经系统毒性。规 格 0.1g贮 藏遮光,密封保存。第二章 工艺路线2.1 诺氟沙星工艺路线诺氟沙星的合成工艺路线大致有两大类型:一、经分子内亲桉取代或环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基;二、先引入哌嗪基,再逐步形成喹诺酮环。目