《甘草酸及其衍生物的抗炎和抗变态反应研究进展_张明发》由会员分享，可在线阅读，更多相关《甘草酸及其衍生物的抗炎和抗变态反应研究进展_张明发（6页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、现代药物与临床现代药物与临床 Drugs glycyrrhizic acid also could inhibit the production of inflammatory cytokines and inflammatory mediator and antagonizes inflammatory reaction of inflammatory mediator Research advances on pharmacological actions and mechanisms against inflammation and allergy of glycyrrhizic aci
2、d and its derivatives are reviewed in this paper Key words glycyrrhizic acid monoammonium glycyrrhizinate diammonium glycyrrhizinate glycyrrhetinic acid anti inflammation anti allergy immunoregulation 甘草酸 glycyrrhizic acid 是甘草的有效成分 其在体内水解产物甘草次酸 glycyrrhetinic acid 的化学结构与甾体激素颇为相似 作为配体竞争性 地抑制糖皮质激素的代谢失
3、活酶 所以表现出激素 样作用 其本身也能竞争糖皮质激素受体 表现出 部分激动拮抗剂的特征 1 因此临床上甘草酸用于 肝炎 肾炎 肺炎 脑炎 皮炎及各种变态反应性 疾病时较少出现糖皮质激素样不良反应 2 6 在增强 糖皮质激素抗炎 抗变态反应和抗应激作用的同时 也可减少或减轻激素的不良反应及停药反应和依赖 性 1 但把甘草酸和甘草次酸的抗炎 抗变态反应 作用完全归因于其糖皮质激素样作用则不够全面 了解近 20 年的甘草酸和甘草次酸的抗炎 抗变态反 应药理研究进展 将有利于临床上正确与合理应用 1 抗炎 连续10 d给大鼠ip甘草酸240 mg kg能抑制棉 球肉芽组织增生 连续 7 d 给小鼠
4、ip 100 300 mg kg 甘草酸均能抑制巴豆油诱导的急性耳肿 醋酸诱导 的腹腔毛细血管通透性升高 7 给大鼠 ig 25 50 mg kg 甘草酸也能显著降低角叉菜胶引起的胸腔 渗出液和其中的白细胞总数 表现出抑制炎症细胞 趋化和浸润的作用 8 在行苯酚糊剂注入大鼠子宫 角致输卵管炎症术后第 2 天开始 ig 甘草酸 50 100 mg kg 连续 9 d 使输卵管阻塞率分别明显地下降 为 65 45 模型组为 95 甘草酸在抗输卵管 炎时也明显提高大鼠脾脏和胸腺的质量指数 网状 内皮系统的吞噬功能和提高外周血淋巴细胞比率 降低中性粒细胞的比率 9 收稿日期 2011 03 21 作者
5、简介 张明发 研究员 研究方向为中药药理 Tel 021 68928846 E mail zhmf my 现代药物与临床现代药物与临床 Drugs Clinic 第第 26 卷卷 第第 5 期期 2011 年年 9 月月 360 在机械刮擦子宫角粘连术关闭腹腔前灌注甘草 酸 5 mg kg 可使严重粘连率从 100 降至 20 粘 连评分从 8 9 1 0 降至 4 6 2 0 P 0 01 子宫 角粘连部位光镜检查显示表面无或极少量纤维组织 附着 无肉芽组织增生 固有层极少量炎性细胞浸 润 不影响大鼠胸腺质量 地塞米松虽有相同抗炎 作用 却减轻胸腺质量 10 甘草酸 10 25 50 mg
6、kg ip 给药可防止气管内滴注脂多糖诱导的小鼠急性肺 损伤 显著减轻脂多糖引起的肺组织病理性改变 牙槽出血 中性粒细胞浸润和髓过氧化物酶活性降 低 显著降低肺湿质量 干质量 减轻肺水肿 11 给炎症模型小鼠单次 ig 甘草次酸 5 10 20 40 mg kg 并不抑制巴豆油诱导的小鼠耳肿 但连 续 5 d 给药 10 20 mg kg 显著抑制巴豆油诱导的 耳肿 12 给小鼠 ip 甘草次酸 8 16 32 64 mg kg 均显著抑制二甲苯诱导的耳肿 但无量效关系 而 可的松有剂量相关的抑制作用 给炎症模型动物 ip 28 mg kg 甘草次酸可抑制蛋清或酵母引起的大鼠 足跖肿胀 也抑制
7、巴豆油诱导去肾上腺小鼠耳肿 甘草次酸 20 mg kg im 给药可显著减少组胺 角叉 菜胶或花生四烯酸致大鼠腹膜炎时渗出液及其中的 中性粒细胞和蛋白的数量 13 14 甘草酸二铵是甘草酸的差向异构体 即 18 甘 草酸的二铵盐 通常所说的甘草酸实为 18 甘草酸 的单铵盐 连续 10 d 给大鼠 ip 甘草酸二铵 40 mg kg 显著改善 10 醋酸灌肠引起的急性期结肠 炎 使疾病活动 腹泻 症状 体质量减轻等 和 结肠组织炎性损伤评分明显降低 15 连续 7 d 给大 鼠 ig 18 甘草次酸 甘草次酸 30 mg kg 对皮下肉芽 肿形成的抑制率分别为 51 28 提示甘草酸的 差向异
8、构体抗炎作用较 异构体强 16 2 抗变态反应 连续 7 d 给小鼠 ip 甘草酸 100 300 mg kg 可 抑制弗氏完全佐剂性足跖肿胀 4 在绵羊红细胞致 敏和激发过程中连续 6 d ip 甘草酸 50 mg kg 显著 抑制小鼠迟发型过敏反应 减轻过敏足肿胀 减少 过敏足表皮水肿细胞和真皮炎症细胞数 以及弗氏 完全佐剂性豚鼠过敏性哮喘迟发反应时支气管肺泡 灌洗液中嗜酸性粒细胞和白细胞总数 8 17 连续 4 d 给被动型 Heymann 肾炎大鼠 ip 甘草酸 30 mg kg 可使肾小球肿胀 毛细血管壁增厚 管腔内充血的 病变明显减轻 尿蛋白排出量始终明显低于模型组 明显降低肾炎升
9、高的血液黏度 血细胞比容 血尿 素氮 总胆固醇 三酰甘油水平 升高被降低的血 总蛋白和白蛋白水平 18 40 例慢性荨麻疹病人应用 甘草酸 12 周后临床症状明显改善 症状积分由治疗 前的 7 3 2 4 显著降至 1 9 1 0 外周血嗜酸性粒 细胞计数和 IgE 水平明显下降 19 连续 26 d 给佐剂性关节炎大鼠 ig 甘草次酸 20 40 mg kg 仅在关节炎的急性期和慢性期有抑 制肿胀作用 而强的松对关节炎的各个阶段都有抑 制作用 可是对关节炎组织病理学改变的保护作用 明显不如甘草次酸 40 mg kg 12 甘草次酸抑制被动 皮肤过敏反应及化合物 48 80 引起小鼠搔抓行为的
10、 作用强于甘草酸 20 从第二次用卵白蛋白致敏日起 sc 18 甘草酸 连续 12 d 使哮喘大鼠的呼吸曲线幅度明显变小 肺组织病理切片显示支气管壁炎症细胞浸润明显减 轻 无大量杯状细胞增殖 血清IgE 水平明显降低 21 3 作用机制 变态反应实际上就是免疫特异性炎症反应 与 非特异性炎症反应比较 变态反应性炎症多了抗原 致敏和攻击两个过程 甘草酸和甘草次酸对非特异 性炎症和变态反应性炎症都有抑制作用 提示其可 能具有多种复杂的作用机制 3 1 抑制抗体产生 以前研究发现甘草酸在体外增强抗体 如 IgM IgG 产生 在体内则抑制抗体产生 22 甘草酸 30 mg kg ip给药明显降低被动
11、型Heymann肾炎模型大 鼠肾小球免疫复合物兔 IgG 和鼠 IgG 的水平 免疫 组化所见的兔 IgG 鼠 IgG 沿肾小球毛细血管壁和 肾小管上皮细胞刷状缘处的沉积明显减少 染色度 大为减轻 电镜所见的基底膜上皮下团块电子致密 物沉积明显减少 基底膜基本正常 证明甘草酸不 但抑制异相期兔 IgG 沉积 也抑制自相期鼠 IgG 沉 积 18 甘草次酸 甘草酸和 18 甘草酸在抑制卵白 蛋白致小鼠或大鼠哮喘的同时 明显降低血清 IgE 水平 20 21 也明显降低慢性荨麻疹病人血清 IgE 的 水平 19 12 例哮喘病人 iv 18 甘草酸 7 d 然后改 为 po 14 d 结果血清 I
12、gE 从平均 331 U mL 降至 92 U mL 其中 9 例至正常水平 且临床症状和体征完 全消失 21 3 2 抑制补体系统 早有报道称甘草酸对补体有较强抑制作用 其 抑制血清补体总活性的有效浓度为 1 mmol L 日本 曾报道动脉硬化病人服用甘草酸 2 个月后半数补体 现代药物与临床现代药物与临床 Drugs Clinic 第第 26 卷卷 第第 5 期期 2011 年年 9 月月 361 溶血活性 CH50 明显降低 22 以后发现甘草次酸 对人经典的补体激活途径有强烈抑制作用 IC50为 0 035 mmol L 对补体旁路激活途径无抑制作用 IC50 2 5 mmol L 而
13、 18 甘草次酸及可的松 氢 化可的松都不抑制人补体活性 提示甘草次酸是作 用在补体 C2水平上而起作用的 23 可是近年来日 本有人发现血清补体 C3与亲和甘草酸的高效液相 色谱柱有高度亲和力 甘草酸和甘草次酸可以引起 C3构象改变 在 0 1 mmol L 甘草次酸存在下 用 胰蛋白酶消化 32P 标记的 C 3 时 其中得到的 2 个 耐胰蛋白酶片段 p25和 p15能与抗 C3a血清发生免疫 性沉淀 而且 C3a中含有甘草酸结合区 因为人 C3a 与亲和甘草酸的色谱柱有高度亲和力 利用亲和甘 草酸的色谱柱可以从类风湿关节炎病人的滑液中分 离纯化 C3a 过敏素 另外 0 03 mmol
14、 L 甘草次酸 和 0 1 mmol L 甘草酸能完全抑制 C3中的 C3 p115 被酪蛋白激酶 2 磷酸化 24 所以甘草酸和甘草次酸 通过与补体 C3 C3a C3 结合并改变它们的构象 使之不被磷酸化激活 产生抗炎作用 甘草酸还通 过阻断经典的和旁路的 2 个补体激活途径抑制补体 的溶解细胞活性 但不影响免疫黏附 提示甘草酸 阻滞了 C5或后一阶段的补体级联 进而研究发现甘 草酸是抑制溶解途径中膜攻击复合物形成 从而阻 止慢性肝炎 各种自身免疫性和炎性疾病中补体参 与的膜攻击复合物对组织的损伤 25 因此甘草酸和 甘草次酸是多靶点地抑制补体系统 3 3 抗炎症 过敏 介质 甘草酸和甘草
15、次酸对一些炎症 过敏 介质有 直接对抗作用 对组胺 乙酰胆碱及过敏慢反应物 质 即白三烯 收缩豚鼠离体气管和兔离体回肠有 抑制作用 甘草次酸抑制乙酰胆碱 组胺 5 羟色 胺 过敏慢反应物质收缩豚鼠离体回肠的 IC50分别 为 44 0 12 7 16 1 17 0 mg L 抑制前列腺素 E2 收缩大鼠离体胃条的 IC50为 82 2 mg L 13 甘草酸 对非炎症介质如血清刺激引起的大鼠离体气道平滑 肌细胞增殖有双向调节作用 即在低浓度时促进增 殖 较高浓度时呈剂量相关的抑制增殖 但对组胺 刺激的气道平滑肌细胞增殖 甘草酸只表现出剂量 相关的抑制作用 使平滑肌细胞周期停留在 G1期 与之不
16、同的是 地塞米松并不抑制组胺的刺激增殖 作用 提示甘草酸能直接对抗组胺致哮喘病人气道 平滑肌增殖 阻止气道狭窄阻塞 26 整体实验也发 现 sc 甘草酸 10 20 mg kg 显著减少组胺致大鼠腹膜 炎时的渗出液及其中的中性粒细胞和蛋白的数量 14 3 4 抑制炎症介质的合成与释放 甘草酸 ip 50 mg kg 显著延长被组胺缩短的内 毒素 脂多糖 敏化豚鼠的哮喘潜伏期 也增强异 丙肾上腺素对组胺致喘的保护作用 在组胺收缩上 述离体气管条实验中也获得类似的对抗作用 由于 甘草酸明显减少脂多糖敏化豚鼠升高的血浆和肺中 的组胺水平及升高被降低的血清糖皮质激素和环磷 酸腺苷 cAMP 水平 陈剑雄等 27 28 认为甘草酸 是通过提高体内糖皮质激素水平 从而稳定肥大细 胞膜 减少组胺释放及上调肾上腺素 受体 cAMP 系统而产生平喘作用的 体外实验发现甘草酸在 20 40 80 160 mg kg 都不明显抑制刀豆蛋白 A 化合物 48 80 触发离体大鼠腹腔肥大细胞释放组 胺 但剂量相关且程度几乎相等地抑制抗 IgE 抗血 清非特异性触发肥大细胞和抗原 卵白蛋白 特异 性触发肥大细胞释
